泮托拉唑的分析方法及大鼠体内的药物动力学研究

论文题目: 泮托拉唑的分析方法及大鼠体内的药物动力学研究

论文类型: 硕士论文

论文专业: 药物分析学

作者: 唐淑含

导师: 赵怀清

关键词: 泮托拉唑,质子泵抑制剂,手性药物,手性固定相,立体选择性药物动力学

文献来源: 沈阳药科大学

发表年度: 2005

论文摘要: 泮托拉唑是一种选择性长效质子泵抑制剂，可治疗胃及十二指肠溃疡，中度及重度的反流性食管炎，也用于Zullinger-Ellison综合症等的治疗。其分子结构中含有一个手性硫原子，目前临床以外消旋体给药。本文研究了使用纤维素衍生物类手性固定相拆分泮托拉唑对映体的方法；并用CSP-HPLC紫外检测法对大鼠给药后，泮托拉唑对映体立体选择性药物动力学进行了研究，为进一步研究立体选择性产生的机理以及开发单一对映体提供依据。1．泮托拉唑的手性分离本文使用纤维素类手性固定相纤维素-三-（4-甲基苯甲酸酯）（Chiralcel OJ-RH）研究了泮托拉唑的对映异构体拆分。考察了不同因素对泮托拉哗对映体拆分的影响，优化了拆分条件，并初步探讨了对映体在纤维素手性固定相上的拆分机理。发现其保留行为及手性识别受流动相中有机改性剂比例、pH值的影响较大。最终确定对映体的最佳拆分条件是：50mmol·L-1磷酸盐缓冲液（pH 5.5）-乙腈（76∶24），流速0.7mL·min-1，柱温35℃。为进一步的立体选择性药物动力学研究奠定了良好的基础。2．泮托拉唑在大鼠体内的立体选择性药物动力学研究本文采用上述的CSP-HPLC法，对泮托拉唑对映体的立体选择性药物动力学进行了初步研究。静注给药后泮托拉唑对映体之间的构型转化研究大鼠经静注给予左旋或右旋泮托拉唑后，在大鼠体内不发生构型转化。泮托拉唑对映体的吸收动力学研究泮托拉唑对映体在大鼠体内的药物动力学具有立体选择性。分别以三个剂量对大鼠灌胃给予左旋泮托拉唑及外消旋体，用CSP-HPLC法测定不同时刻各对映体的血药浓度。用非室模型方法计算药物动力学参数，两对映体各自的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞与给药剂量均呈线性相关（r＞0.631，P＜0.05）。以一个剂量对大鼠静脉给药。血药浓度数据经3P87拟合，各对映体在大鼠体内的动力学过程均符合二室模型。比较灌胃和静脉给药后的AUC0-t值，大鼠灌胃给予左旋泮托拉唑后的平均绝对生物利用度为25.9％；大鼠灌胃给予外消旋体后左旋体及右旋体的平均绝对生物利用度分别为39.2％和33.7％。泮托拉唑各对映体在大鼠体内的药物动力学性质，未表现出明显的性别差异。静注或灌胃给予泮托拉唑后，在雄性大鼠体内的消除较雌性大鼠慢，但不具有统计学意义（P＞0.05）。比较左旋泮托拉唑单独给药和作为消旋体组分在大鼠体内的药物动力学性质，在低、中剂量时，t1／2、Ke和AUC0-∞存在显著差异，但高剂量组未观察到明显差异。泮托拉唑对映体的组织分布研究大鼠灌胃给予外消旋泮托拉唑后，在各组织广泛分布，而且消除较快。受试化合物在脑中含量较低，说明该药不容易通过血脑屏障。试验中还发现，给药后受试化合物在大鼠各组织中的含量未表现出性别差异，表明泮托拉唑在大鼠体内的吸收和分布过程不存在性别差异。3个采样点的测定结果均表明，在靶向器官胃壁中左旋体的浓度始终高于右旋体，证明左旋体的靶点选择性较右旋体好，有利于其作为质子泵抑制剂的药理作用发挥。

论文目录:

摘要

ABSTRACT

第一章 前言

1.1 手性药物及其研究发展状况

1.2 纤维素衍生物类手性固定相

1.3 质子泵抑制剂泮托拉唑

1.4 研究意义及其主要内容

第二章 泮托拉唑的手性分离

2.1 分析方法

2.2 结果

2.2.1 不同因素对对映体拆分的影响

2.2.2 手性柱的重复性及精密性

2.2.3 对映体过量百分率的测定

2.3 小结与讨论

第三章 泮托拉唑在大鼠体内的立体选择性药物动力学研究

3.1 静注给药后泮托拉唑对映体之间的构型转化研究

3.1.1 分析方法的建立

3.1.1.1 色谱条件

3.1.1.2 血浆样品预处理

3.1.1.3 分析方法确证

3.1.1.4 未知样品分析

3.1.2 结果

3.2 吸收速率对泮托拉唑各对映体体内药物动力学的影响

3.2.1 分析方法

3.2.2 数据处理

3.2.3 泮托拉唑在大鼠体内的吸收动力学

3.2.3.1 左旋泮托拉唑在大鼠体内的吸收动力学

3.2.3.2 泮托拉唑各对映体在大鼠体内的吸收动力学

3.3 泮托拉唑对映体的组织分布

3.3.1 组织样品分析方法

3.3.2 未知样品分析

3.3.3 结果

3.4 讨论

3.4.1 分析方法的建立

3.4.2 静注给药后泮托拉唑对映体之间的构型转化研究

3.4.3 吸收速率对泮托拉唑各对映体体内药物动力学的影响

3.4.4 泮托拉唑对映体的组织分布

第四章 实验部分

4.1 药品与试剂

4.2 仪器与设备

4.3 实验动物

4.4 溶液配制

4.5 药物动力学试验设计

4.5.1 药液配制

4.5.2 构型转化试验

4.5.3 吸收试验

4.5.4 组织分布试验

4.6 生物样品中药物浓度数据

4.6.1 血浆中药物浓度数据

4.6.2 组织中药物浓度数据

第五章 结论

参考文献

致谢

个人简历

发布时间: 2006-12-14

参考文献

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