苯乙醇胺类β-受体激动剂关键中间体的不对称还原反应研究

论文摘要

本论文主要研究了用CBS催化剂R-α,α-二苯基脯氨醇、（1S,2R）或（1R,2S）-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、（1S,2R）或（1R,2S） （1R,2S）-（-）-1-氨基-2-茚醇和（+/-）-二异松蒎基氯硼烷不对称还原潜手性酮——α-卤代苯乙酮衍生物得到的一系列手性α-卤代仲醇——芳基乙醇胺类药物（β-受体激动剂）重要中间体的反应,主要分以下三部分:第一部分主要是合成潜手性酮:α-卤代苯乙酮衍生物,分为α-氯代苯乙酮类和α-溴代苯乙酮类。α-氯代苯乙酮类主要通过傅克反应由底物和氯乙酰氯在三氯化铝的作用下直接在芳香环上接上氯乙酰基生成,收率较高,基本上在90%以上。α-溴代苯乙酮类主要通过苯乙酮直接滴加溴素得到,产率在80%以上。第二部分是（+/-）-二异松蒎基氯硼烷催化还原反应: （+/-）-二异松蒎基氯硼烷的合成。（+/-）-二异松蒎基氯硼烷的合成通过（1R）-（+）-α-蒎烯和（1S）-（-）-α-蒎烯经与硼烷作用生成（+/-）-二异松蒎烯基硼烷,在和氯化氢乙醚作用得到。同时考察（+/-）-二异松蒎基氯硼烷在不对称还原获得β-受体激动剂中间体的活性。第三部分是CBS还原:包括（1S,2R） /（1R,2S）-2-氨基-1,2-二苯基乙醇的合成,通过苯甲醛经安息香缩合,再与盐酸羟胺缩合生成肟,鈀碳催化氢化最后在拆分得到;还有胺硼烷络合物的合成:胺硼烷络合物作为CBS催化反应的还原剂是非常重要的一部分,主要通过胺直接通硼烷气体,或滴加硼烷四氢呋喃溶液得到。最后用合成的还原剂和CBS催化剂催化还原合成β-受体激动剂中间体,这部分主要考察三个CBS催化剂的催化活性,还有不同的还原剂在CBS还原中的比较。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 芳基乙醇类药物中间体手性合成研究概述
• 1.1.1 传统法——化学拆分法
• 1.1.2 生物催化的不对称还原
• 1.1.3 金属有机催化的不对称还原
• 1.1.4 （+/-）-二异松蒎基氯硼烷催化的不对称还原
• 1.1.5 CBS 催化的不对称还原
• 1.1.5.1 CBS 催化的研究概况
• 1.1.5.2 CBS催化在药物合成中的应用
• 1.2 课题的提出
• 参考文献
• 第二章 苯乙酮类化合物的α位卤代反应
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 仪器和试剂
• 2.2.2 α-卤代苯乙酮的制备
• 2.2.3 结果与讨论
• 2.2.3.1 底物对傅克酰化反应的影响
• 2.2.3.2 溶剂和催化剂对溴代反应的影响
• 2.3 本章小结
• 参考文献
• 第三章 （+/-）-二异松蒎基氯硼烷催化还原反应
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 仪器和试剂
• 3.2.2 （+/-）-二异松蒎基氯硼烷的制备
• 3.2.2.1 （-）-二异松蒎基氯硼烷的制备
• 3.2.2.2 （+）-二异松蒎基氯硼烷的制备
• 3.2.3 还原
• 3.2.4 结果与讨论
• 3.2.4.1 溶剂对催化活性的影响
• 3.2.4.2 底物对催化活性的影响
• 参考文献
• 第四章 CBS 催化不对称还原
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 仪器和试剂
• 4.2.2 硼烷络合物的合成
• 4.2.2.1 吗啉硼烷络合物的合成
• 4.2.3 （1S,2R） /（1R,2S）-2-氨基-1,2-二苯基乙醇的合成
• 4.2.3.1 苯偶姻的合成
• 4.2.3.2 苯偶姻肟的合成
• 4.2.3.3 2-氨基-1,2-二苯基乙醇的合成
• 4.2.3.4 2-氨基-1,2-二苯基乙醇的拆分
• 4.2.4 （S）-3-氯-1-苯基-丙醇的合成
• 4.2.5 结果与讨论
• 4.2.5.1 溶剂对催化活性的影响
• 4.2.5.2 不同催化剂对对产率和产物光学纯度的影响
• 4.2.5.3 不同硼烷络合物对不对称还原的影响
• 4.2.5.4 底物结构对催化活性的影响
• 4.2.5.5 底物影响催化活性的机理探讨
• 4.2.6 本章小结
• 参考文献
• 结语和展望
• 致谢
• 硕士期间发表的学术论文
• 附图