阿奇霉素眼部传递系统的研究

论文摘要

阿奇霉素(Azithromycin C38H72N2O12,分子量748.99)是一种半合成的杂氮十五元环的大环内酯类抗生素,具有在机体组织中浓度高,作用持续时间长,抗菌谱广,副作用低等优点,通过吞噬细胞吸收和转运,并且具有抗生素后效应。据文献报道,阿奇霉素口服制剂适宜治疗衣原体和其它易感病原体引起的结膜炎、沙眼等眼部感染。为避免口服制剂引起的胃肠道不良反应,本文研制了2种阿奇霉素用于眼局部给药的剂型。建立了阿奇霉素的体外分析方法,经方法学研究表明方法准确可行。测定了阿奇霉素在不同磷酸盐缓冲液（PBS）中的溶解度。阿奇霉素为水极微溶药物,在磷酸盐缓冲液中,其溶解度随pH降低而增大。研究了阿奇霉素在水溶液中的降解动力学。结果表明,阿奇霉素的降解动力学过程符合一级动力学特征,其水溶液最稳定pH为6.41,阿奇霉素降解速率与温度和离子强度呈正相关。采用冻干技术制备了阿奇霉素眼用片剂。考察处方和工艺因素对片剂崩解速度和外观的影响,对处方中各因素进行了单因素考察和正交设计,优选明胶作为骨架支撑剂,甘露醇作为冻干保护剂,HPMC作为黏合剂,最终得出HPMC、明胶与甘露醇的用量分别为0.5%、3%、2%时为最佳处方。制备了与阿奇霉素眼用冻干片配套使用的等渗缓冲液,临用前将片剂直接投入等渗缓冲液中,轻轻摇晃待溶解后即可使用。质量研究试验表明,阿奇霉素冻干滴眼剂质量可靠。初步稳定性试验结果表明阿奇霉素冻干滴眼剂对光、热稳定,但在高湿环境中眼用冻干片吸潮严重,因此建议采用防潮包装。兔眼刺激性试验结果表明,该制剂对眼部无刺激性,符合眼部应用要求。采用泊洛沙姆407与泊洛沙姆188以及透明质酸钠为基质,制备了阿奇霉素眼用原位凝胶。建立了阿奇霉素原位凝胶体外释放度考察的分析方法,并采用无膜溶出模型,考察了不同振荡频率和不同释放面积对凝胶的溶蚀以及释放的影响,结果表明药物的释放主要由凝胶的溶蚀来决定。质量研究试验表明,阿奇霉素眼用原位凝胶质量可靠。兔眼刺激性试验结果表明,阿奇霉素眼用原位凝胶对眼部无刺激性,符合眼部应用要求。建立了2种阿奇霉素眼用制剂兔眼泪药浓度测定方法。2种制剂的家兔眼内消除动力学表明,阿奇霉素冻干滴眼剂的AUC0-t、MRT分别是对照组的4.07倍和1.78倍,阿奇霉素眼用原位凝胶的AUC0-t、MRT分别是对照组的4.24倍和2.91倍。阿奇霉素的两种眼局部给药的制剂显著提高了该药的生物利用度和眼内滞留时间。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 1 模型药物的选择
• 2 国内外研究现状
• 3 剂型的选择
• 3.1 冻干滴眼剂
• 3.2 温敏型原位凝胶
• 4 本论文的主要研究内容
• 第一章 阿奇霉素的处方前研究
• 1 材料与仪器
• 2 试验方法和结果
• 2.1 阿奇霉素体外测定方法的建立和确证
• 2.2 阿奇霉素在不同pH水溶液中的溶解度的测定
• 2.3 阿奇霉素在水溶液中的降解动力学研究
• 3 讨论
• 4 小结
• 第二章 阿奇霉素眼用冻干片的研究
• 1 材料与仪器
• 2 冻干片处方筛选
• 2.1 空白骨架材料的选择
• 2.2 冻干片制备工艺流程的选择
• 2.3 冻干片的处方因素考察
• 2.4 冻干模具的选择
• 3 冻干工艺研究
• 3.1 低共熔点的测定
• 3.2 冻干曲线的设计
• 4 最终处方以及工艺流程
• 5 讨论与小结
• 第三章 阿奇霉素冻干滴眼剂的制备及质量研究
• 1 材料、仪器与动物
• 1.1 材料
• 1.2 仪器
• 1.3 试验动物
• 2 阿奇霉素滴眼剂的制备
• 2.1 眼用溶液处方因素考察
• 2.2 最终处方以及工艺流程
• 3 体外测定分析方法的建立
• 3.1 方法的筛选
• 3.2 色谱条件
• 3.3 方法专属性试验
• 3.4 线性相关性试验
• 3.5 方法的精密度考察
• 3.6 方法的重现性考察
• 3.7 回收率试验
• 4 质量研究
• 4.1 性状
• 4.2 pH
• 4.3 黏度
• 4.4 含量测定
• 5 阿奇霉素冻干滴眼剂的稳定性试验和刺激性试验
• 5.1 影响因素试验
• 5.2 加速试验
• 5.3 长期试验
• 5.4 家兔眼刺激性试验
• 6 讨论和小结
• 第四章 阿奇霉素温敏眼用原位凝胶的研究
• 1 材料、仪器与动物
• 1.1 材料
• 1.2 仪器
• 1.3 试验动物
• 2 原位凝胶处方考察
• 2.1 胶凝温度的考察
• 2.2 体外释放的考察
• 2.3 阿奇霉素眼用原位凝胶的制备
• 3 阿奇霉素眼用原位凝胶含量测定方法的建立
• 3.1 色谱条件
• 3.2 方法专属性试验
• 3.3 线性相关性试验
• 3.4 方法的精密度考察
• 3.5 方法的重现性考察
• 3.6 回收率试验
• 4 阿奇霉素眼用原位凝胶质量研究
• 4.1 外观性状
• 4.2 pH
• 4.3 含量测定
• 5 阿奇霉素眼用原位凝胶对兔眼刺激性试验
• 6 讨论和小结
• 第五章 阿奇霉素眼用制剂家免眼内消除动力学研究
• 1 材料、仪器与动物
• 1.1 材料
• 1.2 仪器
• 1.3 试验动物
• 2 体内分析方法的建立
• 2.1 给药方案与泪液采集
• 2.2 色谱条件与质谱条件
• 2.3 标准溶液的配制
• 2.4 泪液样品的预处理
• 2.5 方法的专属性考察
• 2.6 标准曲线的制备
• 2.7 方法的准确度与精密度试验
• 2.8 提取回收率的测定
• 3 消除动力学试验研究结果
• 3.1 泪药浓度测定结果
• 3.2 三种制剂的泪药时间曲线
• 3.3 药动学参数的计算
• 4 讨论
• 5 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 发表文章