论文摘要
近年发现的AQPs改变了人们以往对水分子跨膜运输的认识。AQPs分布广泛、功能强大,水分子跨越CM的快速输运是通过CM上的AQPs实现的。随着对AQPs研究的深入,发现AQPs的表达失常与人体很多疾病的发生、发展和转归密切相关,如肿瘤,水肿性疾病,消化系统疾病,神经系统疾病等。AQPs引起的水运行失常性疾病属于中医“水肿”证范畴。“肺为水之上源”,“通调水道,散布津液”。中医有“血不利则为水”,可见血瘀与水有一定内在联系。结合现代医学提示痰饮与微血管病变、血浆粘稠度增加、血小板功能异常及凝血、抗凝血机制异常等因素有关。AQP1是最早发现的AQPs成员。在肺组织中,AQP1有较强的表达,主要分布于MVEC膜及肺泡Ⅱ型上皮细胞顶膜。AQP1是肺血管渗透性的必要因素,可能参与肺的水液清除。在LPS所致ALI中,肺MVEC膜上AQP1表达数量明显减少,当PE于损伤24h后明显开始减轻时,AQP1有所恢复,因此推测肺MVEC膜上表达的AQP1增加对肺间质水肿液有吸收作用。中药药理显示:活血中药的药理效应可能与其对血液与组织间水的调节密切相关。活血化瘀药有改善MC,促进血液流动,抑制血小板集聚,降低血液粘度等作用。一些具有活血利水功用的中药和中药复方可以调节AQP的表达。SM为常用的活血化瘀要药,能改善血液流变性,降低血粘度,加速红细胞电泳率,进而改善MC。其制剂SMI可解除微血管痉挛,增加血流速度,改善和疏通MC。研究表明SM对机体局部水运行有调节作用。但SM是否对MVEC膜上表达的AQP蛋白具有调节效应,目前无相关研究与文献报道。本研究通过制备ALI和DN大鼠模型,观察活血化瘀药SM及其复方（ZHA）分别对急性PE和CLI大鼠肺MVEC膜的AQP1是否具有调节效应。目的为发现中药有效成分对AQP1起作用的关键物质,从现代医学分子水平解释其“活血”效应的主要靶蛋白,可为临床评价“活血”效应与机制提供药理学依据。利用SM及其复方观察其对AQP1的调节作用,为与AQPs相关的水运行失常类疾病的预防和治疗提供药理学支持,将有很大的临床应用前景。实验一丹参对内毒素所致大鼠急性肺损伤防治效应与AQP1的调节目的:探讨SM对LPS致ALI大鼠肺AQP1的调节作用。方法:SD大鼠48只,随机分为正常组、预保护组、7d模型组、7d治疗组、8h模型组、8h治疗组,每组各8只。分别于8h和7d后电镜及HE染色观察各组大鼠肺组织病理改变;肺W/D观察肺脏水通透性的变化;IH及肺组织匀浆后WB法检测AQP1表达变化;测定血液PaO2、血液流变学、ET-1浓度。结果:与正常组相比,模型组动物PaO2值明显下降（P <0.05）;RR明显升高（P<0.05）;干预、治疗组与模型组相比PaO2明显升高。与正常组相比,模型组血清（浆）中ET-1浓度显著增高（P<0.05）;而干预、治疗组大鼠与模型组相比,ET-1浓度显著降低（P <0.05）。模型组均出现ARDS等肺损伤症状。7d治疗组的PE病理改变与7d模型组比较明显减轻（P <0.05）,血流变明显改善;AQP1蛋白表达两组均基本恢复正常水平,分别与正常组比较无明显差异（P >0.05）。8h治疗组和预保护组与8h模型组比较PE病理改变明显减轻（P <0.05）,血流变明显改善;8h治疗组和预保护组的AQP1表达水平与8h模型组相比明显上调（P <0.05）,其中SM预保护组AQP1表达上调明显,有显著差异（P <0.01）。与正常组相比,模型组大鼠W/D值显著升高;而与模型组相比,经SMI预处理和治疗的大鼠W/D值显著降低。实验二丹参复方煎剂（泽黄煎剂）对糖尿病肾损害大鼠肺组织AQP1的调节效应目的:观测DN大鼠肺组织AQP1的表达及其活性的变化。方法:SD大鼠40只,随机分为正常组、DN组、丹参复方煎剂（ZHA）组、美吡达组,每组10只。STZ腹腔注射制作DN大鼠模型。4mon后检测各组大鼠FBG、SCR、BUN值;观察肺组织的病理改变;IH方法检测各组大鼠肺组织AQP1的表达。结果:DN大鼠均出现多饮、多食、多尿症状,消瘦,毛发粗糙坚硬,尾部发黑、有脱皮现象。丹参复方煎剂组和美吡达组动物的一般情况较好,体重比较稳定,“三多一少”症状较DN组动物明显减轻,皮毛较光泽。与正常组相比,DN组动物FBG、Scr、Bun值明显上升,RR明显升高（P<0.05）;丹参复方煎剂组和美吡达组与DN组动物相比FBG、Scr、Bun值明显下降（P<0.05）。DN组大鼠肺泡间隔及毛细血管壁增厚;正常组与DN组相比,肺组织表达的AQP1明显下降,丹参复方煎剂组较DN组和美吡达组表达升高（P <0.05）。结论:1 LPS所致ALI以PE为主要表现。SM能上调肺组织AQP1的表达,改善ALI大鼠的血液流变性,减轻PE病理状态。提示SM对肺组织AQP1的调节效应是其“活血消肿”功效的本质之一。2 DN大鼠肺组织AQP1表达下降、MC障碍,多属中医“血瘀证”状态。AQP1参与了DM肺组织微血管病变的发生与发展,丹参复方煎剂（ZHA）可调节AQP1表达水平,减轻DM的肺组织病变。提示SM及其复方“活血化瘀/化瘀利水”功效与其对肺组织AQP1表达的调节有关。3肺MVEC膜上的AQP1特异性分布与SM对肺组织AQP1的表达调节效应,不仅揭示了SM新的药理学证据,而且提示了中医肺“通调水道”的现代医学解释。
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