论文摘要
背景阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）病是老年人最常见和最重要的一种脑变性疾病,其临床特点是隐匿起病,持续而无缓解的智能减退、言语障碍和行为异常;记忆障碍尤其是近记忆障碍是其早期突出临床特点。随预期寿命的延长,AD发病呈现上升趋势,成为继心脏病、肿瘤和卒中后的第四位死亡原因。其病理特征表现为神经细胞内出现神经纤维缠结以及细胞外存在老年斑,且主要分布在前皮质和海马区。其病因及发病机制尚不清楚,治疗上也缺乏有效的方法和手段,因此需深入的研究。目前由于缺乏模拟AD的理想动物模型,AD的基础研究和药物开发进展受限,因而有待建立理想的和适用的AD动物模型。链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）是亚硝基脲的一种葡萄糖氨派生物,大鼠小剂量脑室注射STZN引起大脑葡萄糖能量代谢受损伴有学习、记忆能力的下降。该模型与人类的散发性老年痴呆具有相似的特征,两者都有进行性的认知功能和皮质葡萄糖能量代谢的异常。研究发现AD存在突触形态结构数量的变化,而侧脑室注射STZ大鼠是否会有类似改变还不清楚。有研究显示过氧化物酶体增殖活化受体激动剂对该模型有治疗作用。吡格列酮为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,为过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPAR-γ）激动剂,且能够口服并通过血脑屏障。本课题研究吡格列酮对侧脑室注射STZ的认知能力、神经元及突触损害的保护作用。目的本课题通过观察AD模型大鼠视觉空间学习记忆、海马突触超微结构、海马突触囊泡素、GSK-3β、ERK的表达变化以及吡格列酮对它们的影响,探讨AD的发生与胰岛素受体和突触的关系,以及吡格列酮保护作用的分子机制,为进一步阐明AD的发生机制和寻找治疗AD的有效药物提供理论基础。方法清洁级雄性成年SD大鼠75只随机分为对照组、模型组和吡格列酮（PIO）组,侧脑室注射STZ建立实验动物模型,PIO组灌胃吡格列酮（30mg/kg.d）、对照组、模型组大鼠灌胃等量10%羧甲基纤维素钠,于15天用Morris水迷宫检测大鼠的上台潜伏期、游泳速度、靶象限游泳时间百分比和穿越平台次数;22天后行尼氏染色观察海马CA1区神经元形态;刚果红染色观察Aβ的沉积;电镜观察海马CA1区的突触超微结构;免疫组织化学法检测海马CA1区SYP,Aβ1-40的表达,RT-PCR测定海马SYP mRNA表达,Western blotting测定海马SYP、ERK1/2、p-ERK1/2、GSK-3β和p-GSK-3p的表达。结果1.与对照组和PIO组相比,脑室注射STZ后大鼠平均上台潜伏期明显延长,穿越平台次数明显减少,靶象限游泳时间百分比降低,具有统计学意义。2.AD模型组海马CA1区神经元数目减少,细胞排列不整齐,CA1区神经元的细胞器超微结构损害较重,PIO组较模型组海马CA1区神经元数目增多,细胞排列较整齐,CA1区神经元细胞器超微结构损害较轻。3.AD模型组大鼠海马CA1区突触间隙宽度显著增大,PSD极显著变薄,平坦型突触显著增多,凹型和穿孔型显著减少,而PIO能逆转上述一系列突触界面结构的病理性变化（P＜0.05）;但与对照组比上述指标均有差别（P＜0.05）,具有统计学意义。4.AD模型组大鼠海马CA1区SYP表达明显低于对照组（P＜0.05）和PIO组（P＜0.05）;Aβ1-40表达明显高于对照组（P＜0.05）和PIO组（P＜0.05）,具有统计学意义。5.AD模型组大鼠海马组织SYP mRNA的表达明显低于对照组（P＜0.05）和PIO组（P＜0.05）,具有统计学意义。6.AD模型组大鼠海马组织SYP的表达低于对照组（P＜0.05）和PIO组（P＜0.05）,具有统计学意义,GSK-3p、ERK1/2的活性高于对照组和PIO组。结论1.改进侧脑室注射STZ法建立的AD大鼠模型重复性好,稳定可靠,是AD基础研究较理想的模型。2.海马神经元丢失、突触结构损伤可能是STZ导致AD大鼠认知障碍的重要结构基础。吡格列酮可能通过对上述损伤的保护作用而改善AD大鼠的认知功能。3.降低海马组织GSK-3p、ERK1/2的活性可能是PIO保护AD大鼠认知功能的重要分子机制之一。
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