阿魏酸四甲基吡嗪药动学研究及其片剂的制备

论文摘要

本课题是在谭载友教授的专利《一种抑制血小板形成、抗血栓化合物,其制备方法及应用》（专利号:ZL00114239.9）之上进行处方前研究。阿魏酸四甲基吡嗪（FATM）是从我国传统中药活血化瘀的处方中提取,分离得到的化合物,具有作用温和,安全性高,毒性低,有较好的抗血栓作用等特点。谭载友教授已对其进行合成及药理作用研究,而晶体学研究也于2010年获得国家专利申请批准（谭载友:一种抑制血小板聚集、抗血栓形成的阿魏酸四甲基吡嗪晶体及其制备方法,申请号201010562477.0）。在专利方法的基础上,本专题对阿魏酸四甲基吡嗪进行药动学研究。选用新西兰兔口服给药后,HPLC法测定血液中阿魏酸四甲基吡嗪浓度,3p97程序计算药动学参数。试验结果显示,阿魏酸四甲基吡嗪口服后吸收迅速,代谢较快,半衰期短。FATM进入体内后分解为阿魏酸（FA）和四甲基吡嗪（TMP）。药动学参数如下:FA为二室模型,Ka为4.67h-1, T1/2α为0.36h, T1/2β为1.68h,Tmax为0.38h,Cmax为18.74μg/mL,AUC为36.13μg*h*mL-1,V/F为3.87L/kg;TMP为一室模型,Ka为4.14 h-1,T1/2Ka为0.17 h,T1/2Ke为0.36 h,Tmax为0.36h,Cmax为1.86μg/mL,AUC为1.87μg*h*mL-1,V/F为33.07 L/kg。使用Kinetica药动学软件计算FATM的药物代谢动力学参数如下:FA的Ka为6.04h-1, T1/2α为0.49h, T1/2β为1.84h, Tmax为0.35h, Cmax为18.69μg/mL,AUC为36.05μg*h*mL-1,Vc为4.44mL/kg;TMP的Ka为2.59 h-1,T1/2Ka为0.27h,T1/2Ke为0.27 h,Tmax为0.39h,Cmax为1.81μg/mL。试验结果显示,FATM口服后吸收迅速,代谢较快,半衰期短。由此可以看出,利用两个药动学软件计算FATM的药动学参数,两者没有显著性差异。计算结果准确。使用Kinetica药动学软件计算FATM的非房室模型的参数如下:FA的T1/2β,1.69h, Tmax为0.42h, Cmax为17.95μg/mL,AUC为34.38μg*h*mL-1,CL为3.34 L*h*kg-1,Vss为6.94 L*kg-1,MRT为2.08h;TMP的T1/2β为0.46h, Tmax为0.33h,Cmax为2.27μg/mL,AUC为1.83μg*h*mL-1,CL为61.42L*h*kg-1,Vss为50.79 L*kg-1,MRT为0.83h。由此可以看出,非房室模型和房室模型的药动学参数两者没有显著性差异,计算结果准确。本专题还对阿魏酸四甲基吡嗪进行药物的组织分布研究。选用新西兰兔口服给药后,HPLC法测定各组织中阿魏酸四甲基吡嗪浓度,根据不同的药物分布时间探讨阿魏酸四甲基吡嗪在新西兰兔体内的组织分布情况。阿魏酸（FA）在各组织的达峰时间约0.5h。FA在心的AUC为6.68μg*h*mL-1,肝为4.19μg*h*mL-1,脾为6.04μg*h*mL-1,肺为6.39μg*h*mL-1,肾为31.91μg*h*mL-1,脑为1.27μg*h*mL-1;。TMP在心的AUC为0.55μg*h*mL-1,肝为0.72μg*h*mL-1,脾为0.63μg*h*mL-1,肺为0μg*h*mL-1,肾为0.56μg*h*mL-1,脑为0.41μg*h*mL-1。试验结果显示,阿魏酸四甲基吡嗪口服后吸收迅速,分布较为广泛,在心肝脾肺肾脑中均有吸收,其中阿魏酸AUC在肾脏中最大,以肾脏排泄消除为主。四甲基吡嗪AUC在肝中分布最大,以肝代谢消除为主。在脑中能够测得出阿魏酸四甲基吡嗪,揭示了阿魏酸阿魏酸四甲基吡嗪能够透过血脑屏障。FA在心的T1/2为1.89h,肝为2.09h,脾为1.12h,肺为0.95h,肾为1.11h,脑为2.14h;。TMP在心的T1/2为0.26h,肝为0.28h,脾为0.23h,肺为0h,肾为0.30h,脑为0.35h。试验结果显示,阿魏酸在脾,肺,肾脏的半衰期短,在心,肝和脑较长。四甲基吡嗪的半衰期在心,肝,脾中较短,在肾,脑的半衰期较长。FATM在组织内的药物平均驻留时间（MRT）:四甲基吡嗪（TMP）在各组织的达峰时间约0.5h。FA在心的MRT为2.08h,肝为2.52h,脾为1.59h,肺为1.49h,肾为1.74h,脑为3.04h;。TMP在心的MRT为0.64h,肝为0.62h,脾为0.62h,肺为0h,肾为0.69h,脑为0.78h。试验结果显示,阿魏酸在各组织的消除速度依次为肺、脾、肾、心、肝和脑,TMP则为肝、脾、心、肾和脑。本工作建立了采用紫外分光光度法测定阿魏酸四甲基吡嗪片的体外分析方法。对阿魏酸四甲基吡嗪片在不同介质中的溶解度及稳定性进行测定;并建立体外溶出度考察方法。本工作通过工艺优化建立了阿魏酸四甲基吡嗪片的制备方法。阿魏酸四甲基吡嗪片规格为100mg/片。采用10%pvp75%乙醇为黏合剂。通过正交设计优化片剂处分工艺,结果为:淀粉为FATM的100%（w/w）,微晶纤维素为FATM的20%（w/w）,片重约为0.22g/片。分别对颗粒的流动性、水分和临界湿度等工艺参数进行考察。阿魏酸四甲基吡嗪片的重量差异,脆碎度和溶出度考察符合要求。热分析法研究阿魏酸四甲基吡嗪颗粒的动力学性质。采用Kissinger法测定阿魏酸四甲基吡嗪颗粒的热稳定性动力学,通过考察在不同升温速率的条件下,阿魏酸四甲基吡嗪的Tm值的变化,由公式推导计算得到其活化能为237kJ/mol,阿魏酸四甲基吡嗪的稳定性良好,频率因子A为3.02×10-3。通过峰形指数法,计算可知,阿魏酸私家吡嗪颗粒的热降解反应动力学为一级反应。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 1 关于活血化瘀法治疗的认识
• 1.1 抑制血小板聚集作用
• 1.2 增强纤维蛋白溶解活性
• 1.3 抗血液凝固
• 1.4 防止血栓形成
• 1.5 改善微循环
• 1.6 对血管内皮细胞的作用
• 1.7 免疫功能的调节
• 1.8 干预炎症损伤的机制
• 2 活血化瘀药物在心脑血管的临床应用
• 2.1 冠状动脉粥样硬化性心脏病
• 2.2 防治缺血性脑血管疾病
• 2.3 高血压
• 3 阿魏酸药理作用综述
• 3.1 抗血小板聚集和抗血栓作用
• 3.2.心血管系统的作用
• 3.3 对肝脏的保护作用
• 3.4 抗脂质过氧化作用
• 3.5 抗过敏作用
• 3.6 对中枢的作用
• 3.7 抗突变防癌作用
• 3.8 阿魏酸药代动力学特点
• 4 四甲基吡嗪（川芎嗪）的药理作用综述
• 4.1 对心血管和血液系统的作用
• 4.2 对大脑的保护作用
• 4.3 对免疫系统的影响
• 4.4 对消化系统的作用
• 4.5 对呼吸系统的作用
• 4.6 四甲基吡嗪的药代动力学特点
• 5 阿魏酸四甲基吡嗪的研究现状
• 5.1 阿魏酸四甲基吡嗪的药理作用
• 5.2 阿魏酸四甲基吡嗪的合成工艺
• 5.3 阿魏酸四甲基吡嗪的理化参数
• 5.4 阿魏酸四甲基吡嗪的热稳定性动力学研究
• 5.5 阿魏酸四甲基吡嗪的晶体学研究
• 6 立项依据
• 7 研究思路
• 7.1 阿魏酸四甲基吡嗪在新西兰兔的药动学研究
• 7.2 阿魏酸四甲基吡嗪在新西兰兔中组织分布研究
• 7.3 阿魏酸四甲基吡嗪片的研究
• 8 创新点
• 第一章 阿魏酸四甲基吡嗪在新西兔体内的药动学研究
• 1 引言
• 2 实验材料与仪器
• 2.1 实验仪器
• 2.2 实验试药
• 3 预试验
• 3.1 检测波长的选择
• 3.2 流动相的选择
• 3.3 沉淀蛋白溶剂的选择
• 3.4 提取方法的选择
• 4 体内分析方法的建立
• 4.1 色谱条件
• 4.2 血样处理与测定方法
• 4.3 分析方法的确定
• 5 兔口服阿魏酸四甲基吡嗪给药药物动力学研究
• 5.1 给药方案
• 5.2 数据处理
• 6 讨论
• 7 小结
• 第二章 阿魏酸四甲基吡嗪在新西兰兔体内的组织分布研究
• 1 引言
• 1.1 组织血流速率
• 1.2 膜扩散速率
• 1.3 药物与血浆蛋白、红细胞及组织成分结合作用
• 1.4 再分布
• 2 实验材料与仪器
• 2.1 实验仪器
• 2.2 实验试剂
• 3 体内分析方法的建立
• 3.1 色谱条件
• 3.2 组织处理与测定方法
• 3.3 分析方法的确定
• 4 兔口服给药组织分布研究
• 4.1 给药方案
• 4.2 组织分布情况
• 5 讨论
• 6 小结
• 第三章 阿魏酸四甲基吡嗪片研究
• 1 仪器与材料
• 1.1 实验仪器
• 1.2 实验试药
• 2 体外测定方法的建立
• 2.1 检测波长的选择
• 2.2 标准曲线的绘制
• 2.3 精密度考察
• 2.4 回收率实验
• 3 溶出度测定方法的建立
• 3.1 溶出介质的选择
• 3.2 溶出方法对溶出的影响
• 3.3 溶出度方法的确立
• 4 阿魏酸四甲基吡嗪片的制备
• 4.1 剂型及剂量的选择
• 4.2 辅料的选择
• 4.3 粘合剂种类的筛选
• 4.4 颗粒粒度的选择
• 4.5 制备工艺
• 4.6 基础处方的确定
• 4.7 处方量的确定
• 4.8 优化处方的验证
• 5 片剂成型工艺考察
• 5.1 休止角
• 5.2 压缩指数的测定
• 5.3 颗粒含水量测定
• 5.4 临界相对湿度与吸湿速度测定
• 5.5 片芯硬度及抗磨损程度的考察
• 5.6 重量差异的考察
• 6 阿魏酸四甲基吡嗪的热分析及热稳定性的考察
• 6.1 阿魏酸四甲基吡嗪及与辅料的混合物 DTA 谱图
• 6.2 Kissinger 法测定药物的降解动力学参数
• 7 讨论
• 8 小结
• 第四章 全文总结
• 1、阿魏酸四甲基吡嗪在新西兰兔体内的药动学研究
• 2、测定阿魏酸四甲基吡嗪在新西兰兔体内的组织分布研究
• 3、阿魏酸四甲基吡嗪片的制备
• 4. 阿魏酸四甲基吡嗪片剂颗粒进行热稳定性动力学研究
• 5. 努力方向
• 参考文献
• 附录一
• 附录二
• 致谢
• 攻读学位期间发表的论文