类药性和生物利用度的理论预测研究

论文摘要

为了能从大量的化合物分子库中筛选出更高质量的先导化合以提高药物设计的精度和效率,药物化学家和计算化学家提出了类药性的概念,并且发展了一系列基于分子性质和分子结构特征的类药性预测规则和模型。同时,众所周知,药物的口服利用度是药物筛选过程中一个很重要的参数,是药物分子通过口服的方式而进入人体循环系统能力的一个重要的指示参数,也是药物分子类药性的一个重要指标。所以,对于分子类药性和口服生物利用度的预测对于药物的研发有着重要的促进作用和指导意义。本文研究的主要目的就是通过对分子类药性和口服生物利用度的研究,建立具有高预测精度的理论预测模型,以提高药物发现的效率。论文的研究工作主要分为两部分。在第一部分中,我们采用贝叶斯分类方法建立了基于分子参数和分子结构指纹的类药性预测模型。首先,我们系统研究了不同的分子性质参数和分子指纹参数对类药性模型预测精度的影响。研究发现选择不同的简单分子性质参数构建的贝叶斯模型的预测精度不高,但分子结构指纹参数的引入则能明显提高贝叶斯模型的预测精度。其次,我们通过改变训练集中分子的组成和大小来构建不同的贝叶斯模型。对比发现,模型的预测精度随着训练集规模的增大而增大,同时发现采用平衡训练集构建的模型的预测精度高于采用非平衡训练集构建的模型。此外,我们还比较了最优的递归分割模型和贝叶斯模型的类药性模型的优劣,发现贝叶斯模型的预测精度明显高于递归分割模型。在第二部分中,我们收集和整理了包含1010个药物分子的人体口服生物利用度数据库,并对数据库中的分子做了系统的研究。首先分析了药物分子的理化参数和和口服生物利用度之间的关系,同时此外采用遗传函数逼近算法(GFA)建立了基于分子指纹和重要分子性质参数的口服生物利用度预测模型。研究结果表明:基于分子理化性质所建立的简单预测规则对于生物利用度的不能做出准确预测;而通过遗传函数逼近算法(GFA)构建的基于分子性质和分子结构指纹的预测模型具有较高的预测精度。模型对于训练集的预测精度为:r=0.79、q=0.72、均方根误差RMSE=22.30%;对测试集的预测精度为:rtest=0.71、均方根误差RMSE=23.55%。同时研究表明,重要的分子结构指纹与肠道吸收和某些代谢过程有关。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一章 类药性模型构建概述
• 一.引言
• 二.类药性预测的理论方法和模型
• 2.1. 基于物理化学性质的类药性判别规则
• 2.2. 基于化合物结构特征分析的类药性判别规则
• 2.3. 基于机器学习技术的类药性预测模型
• 三.结语和展望
• 第二章 类药性模型的构建
• 一.前言
• 二.计算数据和计算步骤
• 2.1. 数据库的准备
• 2.2. 描述符的选择
• 2.3. 贝叶斯模型的构建
• 2.4. 决策树模型的构建
• 三.结果与讨论
• 3.1. 贝叶斯类药性预测模型
• 3.2. 递归分割类药性预测模型
• 3.3. 递归分割模型的影响因素及其与贝叶斯模型的比较
• 四.小结
• 第三章 基于分子性质和分子结构片段指纹的口服生物利用度的预测
• 一.前言
• 二.计算方法和模型构建
• 2.1. 人体口服生物利用度数据库
• 2.2. 分子描述符
• 2.3. 分子口服生物利用度预测简单规则的构建
• 2.4. 利用遗传函数逼近（GFA）算法建立口服生物利用度的定量预测模型
• 三.结果与讨论
• 3.1. 口服生物利用度和肠吸收之间的关系
• 3.2. 口服生物利用度与分子性质之间的关系
• 3.3. 基于简单规则的口服生物利用度预测
• 3.4. 基于遗传函数逼近（GFA）预测模型的构建
• 3.5. 预测模型中重要分子结构指纹的分析
• 四.结论
• 参考文献
• 攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文
• 致谢