论文摘要
β2肾上腺素受体激动剂是哮喘急性发作的首选治疗药物之一,它可以迅速有效地降低支气管平滑肌张力,达到解除和减轻哮喘症状的目的。本文简述了哮喘的发病机制,并从分子水平系统地介绍了β2-肾上腺素受体的结构及β2-肾上腺素受体激动剂的作用机制,扼要介绍了β2-肾上腺素受体激动剂的发展概况和构效关系。本论文采用计算机辅助药物设计中的同源模建技术对β2-肾上腺素受体的三维结构进行了模建,采用MODELLER取得的模型,PROCHECK评测显示结果良好,较模板有更多部分位于良好区域。β2受体属于G蛋白偶联受体,为七次跨膜蛋白,其天然丰度低,结构多样且不稳定,同源性较低,分子模拟的工作量较大,因此本论文从本实验室已经合成的化合物及其药理活性出发,进行基于配体的药物设计。本论文从本实验室已经合成的化合物及其药理活性出发,进行定量构效关系研究。CoMFA研究回归系数为0.910,表明该模型有较好的预测能力,模型给出的等势图表明在苯环3位为小体积吸电性取代基时将会使该类化合物的活性增强,如-F,-Cl,-Br等卤素;苯环5位取代基为大体积的吸电性取代基时将会使该类化合物的活性增强,如-CF3,-CN,-NO2。因此,结合本课题组研究开发的长效、高选择性的β2-受体激动剂川丁特罗的结构特点,在苯环的3位引入氯、溴等卤素和5位引入硝基,设计并合成了三类共计27个苯乙醇胺类化合物（C01至C26共26个化合物未见CA报道）,其中1个（C27）为1-苯基-2-氨基乙醇类化合物,26个（C01至C26）为2-苯基-2-氨基乙醇类化合物。所合成的目标化合物及中间体经过1H-NMR和MS分析测试,确定其结构正确。其中C08和C27互为同分异构体。文中以C08和C27为例,从谱图的差别对两类化合物的结构进行了解析,并从反应机理的角度对两类化合物的合成进行了探讨。采用激动剂钙流筛选模型,对17个目标化合物初步药理实验结果表明,均能引起细胞内钙离子浓度水平变化,证明对β2受体有不同程度的激动作用,其中C05,C11作用最强,能引起较大钙离子浓度水平变化,受体选择性试验正在进行中。
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标签：哮喘论文; 肾上腺素受体激动剂论文; 川丁特罗论文; 苯乙醇胺类化合物论文; 计算机辅助药物设计论文; 同源模建论文;