导读:本文包含了神经元保护剂论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:通督调神针法,脑卒中后抑郁,海马,单胺类神经递质
神经元保护剂论文文献综述
孙培养,蔡荣林,李佩芳,朱艳,王涛[1]（2019）在《“通督调神”针刺对脑卒中后抑郁大鼠海马神经元保护作用及单胺类神经递质的影响》一文中研究指出目的:观察"通督调神"针刺对卒中后抑郁大鼠海马神经元组织结构以及单胺类神经递质去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)的影响,探讨"通督调神"针法改善脑卒中后抑郁的可能作用机制。方法:选用清洁级SD大鼠48只,随机分为假手术组、模型组、通督调神组和非经非穴组,每组12只。模型组、通督调神组、非经非穴组采用大脑中动脉闭塞和慢性不可预见性温和性应激法复合制备卒中后抑郁模型;假手术组仅切开皮肤,分离筋膜肌肉,暴露动脉后不进行结扎直接缝合切口。假手术组、模型组不予干预,通督调神组选取"百会""水沟""神庭""大椎"穴,针刺40 min,20 min行针1次,每日针刺1次,每周6次,连续治疗4周。非经非穴组选取大鼠前肢足背侧第3、4跖骨间隙凹陷处为"非经非穴"干预,针刺方法同通督调神组。观察干预后各组大鼠行为学变化,透射电镜观察各组大鼠海马CA1区神经元超微结构,高效液相色谱法测定海马组织中单胺类神经递质NE、5-HT和DA含量。结果:与假手术组比较,模型组大鼠Zea Longa神经行为学评分提高(P<0.01),蔗糖水饮用量降低(P<0.01),敞箱水平运动、垂直运动次数降低(均P<0.01),大鼠海马CA1区神经元超微结构发生明显损伤,海马组织中NE、5-HT和DA含量降低(均P<0.01);与模型组相比较,通督调神组大鼠Zea Longa神经行为学评分降低(P<0.01),蔗糖水饮用量增加(P<0.01),敞箱水平运动、垂直运动次数增多(均P<0.01),大鼠海马CA1区神经元超微结构损害减轻,海马组织中NE、5-HT和DA含量升高(P<0.01,P<0.05);与非经非穴组相比较,通督调神组大鼠Zea Longa神经行为学评分降低(P<0.01),蔗糖水饮用量增加(P<0.01),敞箱水平运动、垂直运动次数增多(均P<0.01),大鼠海马CA1区神经元超微结构损害减轻,海马组织中NE、5-HT和DA含量升高(P<0.01,P<0.05)。结论:"通督调神"针刺能改善卒中后抑郁模型大鼠行为、修复大鼠海马神经元的损伤,可能与其上调海马组织中单胺类神经递质(NE、5-HT、DA)含量有关。(本文来源于《中国针灸》期刊2019年07期）
王钧,张浩萌,张文彤,樊朝阳,李侠[2]（2019）在《新型双香豆素类化合物通过Nrf 2/ARE通路诱导OGD神经元保护研究》一文中研究指出目的:探讨新型双香豆素类化合物3-CF3-4-CL对氧糖剥夺损伤(OGD)神经元诱发氧化应激的影响和潜在作用机制。方法:原代培养小鼠皮层神经元,建立OGD模型模拟脑缺血再灌注损伤;以Cell Counting Kit-8(CCK-8)法检测3-CF3-4-CL对细胞生存率的影响;q-PCR检测四种抗氧化因子的mRNA表达;以丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)为细胞氧化水平指标;Western blot检测Nrf 2/ARE信号通路蛋白水平变化。结果:与对照组相比,3-CF3-4-CL处理组细胞生存率提高,抗氧化因子mRNA表达量升高,SOD和GSH-Px表达水平升高,MDA含量降低;3-CF3-4-CL处理组细胞核因子E2相关因子2(Nrf 2)总蛋白活化水平升高,细胞核Nrf 2蛋白水平表达升高;同时,其下游抗氧化蛋白血红素氧合酶-1(HO-1)表达水平升高。结论:新型双香豆素类化合物3-CF3-4-CL通过激活Nrf 2/ARE信号通路,提高OGD损伤神经元的抗氧化应激水平,发挥神经保护功能。(本文来源于《陕西医学杂志》期刊2019年06期）
潘荣斌,朱大诚,陈宏伟,欧阳厚淦,赵志冬[3]（2019）在《补阳还五汤对创伤性脑损伤小鼠皮质运动区神经元保护作用》一文中研究指出目的:探讨补阳还五汤对创伤性脑损伤小鼠皮质运动区神经元的保护作用及可能机制。方法:将144只小鼠随机分为假手术组、模型组和用药组,并按给药时间分为1、3、7、14天四个亚组,造模后,用药组给予补阳还五汤治疗,假手术和模型组给予生理盐水。观察记录小鼠行为学变化;尼氏染色法,观察损伤周围区神经元的形态学改变;免疫组织化学染色法,检测损伤周边区Bcl-2、Bax和Caspase-3蛋白的阳性表达情况。结果:与模型组相比,用药组小鼠随着给药时间增加,运动行为表现改善明显,具有显着统计学意义(P<0.01);尼氏染色显示,用药组脑损伤区域呈现正常形态神经元增多,异常凋亡细胞减少的趋势;免疫组化定量分析结果显示,用药各组小鼠脑损伤周围区域Bcl-2蛋白的表达明显增强,而Bax和Caspase-3蛋白表达则减弱,两组间各时间点差异大部分具有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。结论:补阳还五汤对创伤性脑损伤小鼠皮质运动区神经元有较为明显的保护作用,其可能机制之一为抑制细胞凋亡。(本文来源于《亚太传统医药》期刊2019年03期）
巴吐鲁呼[4]（2019）在《R18多肽联合亚低温抑制细胞自噬对颅脑创伤后神经元保护作用的实验研究》一文中研究指出目的:探讨R18多肽联合亚低温通过抑制细胞自噬对颅脑创伤(Traumatic Brain Injury,TBI)后神经元的保护作用及机制。方法:1)原代分离培养E18-19 SD大鼠皮质层神经元细胞并将细胞分组:对照组和谷氨酸诱导组。用免疫荧光对原代分离的神经元进行鉴定;用MTS检测细胞谷氨酸诱导72h后细胞的活力改变。采用落体打击的方法建立SD大鼠TBI模型,对照组不予以撞击。在模型建立72h和12d后剥离大鼠脑组织并采用Nissl染色来检测神经元细胞的损失;从模型建立后第一天开始采用钉板平衡木行走测试对大鼠的行为学进行检查;同时对大鼠神经功能缺损进行评分(modified neurological severity scores,mNSS);2)将细胞分为五组:分别为对照组、谷氨酸处理组、亚低温处理组(32.0?0.5℃)、R18多肽处理组以及亚低温联合R18多肽处理组。对照组不施加任何处理因素,谷氨酸处理组为用谷氨酸处理并诱导神经元细胞损伤组,亚低温处理组、R18多肽处理组以及亚低温联合R18多肽处理组为在谷氨酸诱导神经元细胞损伤时分别施加对应的处理因素组,同时,R18多肽设置四个浓度梯度(分别为0.2?M、0.5?M、1?M和2?M)。用MTS实验检测72h后各组的细胞活力;采用Fura-2 AM法测量各组细胞内钙离子浓度的变化;western blot法检测各组细胞内Beclin-1、LC3、caspase-3和Bcl-2蛋白表达的改变;RT-qPCR法检测各组细胞内Beclin-1、LC3、caspase-3和Bcl-2 mRNA水平的改变;3)将SD大鼠分成5组,每组8只,分别为对照组、模型组、亚低温治疗组、R18多肽治疗组以及R18多肽联合亚低温治疗组。对照组为正常未造模的大鼠,模型组为未进行治疗的TBI模型鼠,亚低温治疗组、R18多肽治疗组以及R18多肽联合亚低温治疗组为建立TBI模型后分别施加治疗的大鼠,其中亚低温治疗是采用冰袋物理降温的方法保持大鼠全身亚低温,R18多肽治疗是在TBI模型建立30min后经右侧颈静脉注射人工重组的R18多肽(300nmol/kg)。治疗72h后,对各组大鼠进行mNSS评分;采用干/湿比重法测定脑组织中含水量。脑组织HE染色和Bielschowsky’s银染色:在治疗后72h,在对照组和TBI模型组中随机选取3只大鼠,麻醉后取脑组织进行HE染色,同时,取脑组织切片进行Bielschowsky’s银染色来评估轴索损伤。免疫组化法(Immunohistochemistry,IHC)检测各组大鼠脑组织中Beclin-1和LC3的表达;分离大鼠海马组织,并用Tunnel法检测各组大鼠海马组织中细胞凋亡情况。结果:1)免疫荧光显示Tubulin染色阳性,所分离的细胞为神经元细胞。经谷氨酸诱导后细胞活力明显下降(P<0.01),说明神经元细胞在谷氨酸诱导下发生了损伤。Nissl染色显示:TBI模型建立72h后TBI组脑组织神经元数量明显下降(5542/mm~3vs 4124/mm~3,P<0.01);12天后差距缩小(5613mm~3 vs 5109mm~3,P<0.01)。行为学检查显示:在TBI建立后12天内模型组大鼠在平衡木上的滑落次数高于对照组;行为学评分显示在TBI模型建立后3d后mNSS评分最高,随着时间的推移,逐渐下降;2)谷氨酸处理神经元细胞后,细胞的活力明显下降(P<0.01);与谷氨酸处理组相比,亚低温处理组和R18多肽处理组的细胞活力升高(P<0.05),并且,随着R18多肽浓度的升高,细胞活力也逐渐升高(P<0.05),R18多肽联合亚低温处理组细胞活力同样随着R18多肽浓度的升高而升高(P<0.05)。Fura-2 AM实时监测实验表明与对照组相比,谷氨酸处理组细胞内钙离子浓度显着升高,亚低温处理组、R18多肽处理组以及R18多肽联合亚低温处理组均降低了钙离子内流,且下降的程度为R18联合亚低温(29)R18多肽(29)亚低温,并且,随着R18多肽浓度的升高,钙离子内流下降的程度越大;荧光显微镜观察到的结果与实时监测的结果一致。谷氨酸诱导神经细胞损伤后细胞中自噬相关蛋白Beclin-1和LC3表达升高,凋亡相关蛋白caspase-3表达升高,抗凋亡蛋白Bcl-2表达下降;亚低温、R18多肽以及R18多肽联合亚低温降低了Beclin-1、LC3和caspase-3的表达和促进了Bcl-2的表达,且R18多肽联合亚低温处理比单独R18多肽处理以及亚低温处理的效果更明显;3)TBI模型后大鼠神经功能受损,mNSS评分升高(P<0.01),而TBI后采用亚低温和R18多肽进行治疗后神经功能得以恢复,mNSS评分降低(P<0.05),且R18多肽联合亚低温治疗组的mNSS评分最低(P<0.05)。TBI模型后大鼠脑组织中出现出血灶,细胞排列紊乱;对照组大鼠脑组织中胼胝体显得光滑,少突胶质细胞的细胞核排列规则且平行于轴突排列,而TBI后大鼠脑组织中胼胝体结构紊乱,少突胶质细胞的细胞核排列不规则且取向混乱。与对照组相比,TBI后大鼠脑组织中含水量显着升高(86.20?1.21%vs 71.12?1.32%,P<0.05),与TBI组相比,亚低温治疗组(80.34?0.91%)、R18多肽治疗组(76.23?0.87%)和R18多肽联合亚低温治疗组(73.02?1.09%)大鼠脑组织中含水量均降低(P<0.05)。IHC显示TBI后脑组织中Beclin-1和LC3表达均升高,与TBI组相比,亚低温治疗组、R18多肽治疗组以及R18多肽联合亚低温治疗组均降低了Beclin-1和LC3的表达,且联合治疗组的效果最明显。Tunnel凋亡检测实验表明TBI后海马组织中细胞凋亡显着升高(P<0.01),与TBI组相比,亚低温治疗组、R18多肽治疗组以及R18多肽联合亚低温治疗组均抑制了细胞凋亡(P<0.05),且联合治疗组的抑制效果最显着(P<0.01)。结论:亚低温和R18多肽联合治疗可以抑制谷氨酸诱导的神经元细胞损伤,可能是通过升高细胞活力、抑制钙离子内流以及抑制细胞自噬和细胞凋亡的过程来发挥保护作用的。亚低温和R18多肽联合治疗可以保护TBI模型大鼠颅脑免受创伤,可能是通过恢复神经功能、减轻脑水肿的程度、抑制神经元细胞自噬发挥保护作用的,且联合治疗的效果优于单独治疗。(本文来源于《新疆医科大学》期刊2019-03-01）
蔡悦,袁捷,刘晓龙,陈晓洁[5]（2018）在《小檗碱对神经元保护作用机制的研究进展》一文中研究指出小檗碱是一种异喹啉生物碱,具有多种药理作用。研究表明小檗碱可以通过影响多种途径发挥神经保护作用,包括PI3K/Akt/Bcl-2、Akt/Nrf-2/HO-1、GSK-3、MAPK、AMPK、阿尔茨海默病-β-淀粉样蛋白、NMDA受体和MMP-9途径。总结小檗碱在脑缺血、阿尔茨海默病和实验性自身免疫性脑脊髓炎等神经元疾病模型中的作用机制,了解更多关于小檗碱如何介导这些途径,为未来对神经疾病的临床治疗提供参考。(本文来源于《现代药物与临床》期刊2018年08期）
焦玲玲[6]（2018）在《Ghrelin早期干预对A53T转基因小鼠黑质多巴胺能神经元保护作用的研究》一文中研究指出帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常见的神经系统退行性疾病,其主要病理特征是中脑黑质致密带多巴胺(dopamine,DA)能神经元的进行性缺失,从而导致释放到纹状体(striatum,Str)的DA减少,由此引起静止性震颤、肌僵直及运动迟缓等临床表现。PD的病因至今尚未明确,目前认为遗传、环境、老龄化和氧化应激等因素参与了PD的发病。近年来发现小分子多肽如脑肠肽等能够有效保护神经系统并防止神经退行性疾病的发生,因而寻求内源性生物小分子活性物质作为PD的防治策略已经成为当前神经科学的研究热点之一。Ghrelin是1999年发现的脑肠肽,作为生长激素促分泌素受体(growth hormone secretagogue receptor,GHSR)唯一的内源性配体,可自由通过血脑屏障,其主要作用是促进摄食和调节能量代谢。本课题组首次报道ghrelin能够通过影响黑质DA能神经元的电活动,促进DA的释放,并通过抗氧化和抗凋亡来发挥其对DA能神经元的保护作用。我们近期研究发现,与正常人相比,早期PD病人血浆中的总ghrelin和有活性的ghrelin水平均明显下降,且无典型的餐后抑制和餐前分泌高峰的现象。那么,如果在PD发病早期干预ghrelin水平的降低,是否会延缓PD的病程呢?为了探讨外源性ghrelin早期干预对PD的保护作用,在携带人突变型alpha-突触核蛋白(alpha-synuclein,α-syn)转基因纯合子(α-synA53T~(+/+))小鼠模型上和同窝野生型(wide type,WT)小鼠,在4 w龄给予ghrelin干预,观察其对DA能神经元的保护作用,并初步探讨其机制。Ghrelin和无义肽段(non-sense peptide)皮下微量缓释通过Alzet Osmotic Pumps微量渗透泵分别给予。实验分为四组即P(无义肽段)-WT组、P-A53T组、G(ghrelin)-WT组和G-A53T组。应用免疫荧光染色检测黑质区酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)免疫阳性细胞和Iba1免疫阳性细胞数量变化。应用高效液相色谱电化学检测技术(high-performance liquid chromatography electrochemical detection,HPLC-ECD)观察Str区DA含量的变化。应用Western blot检测黑质区TH、超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1,SOD1)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)蛋白表达水平和Bcl-2/Bax蛋白比值变化情况。应用酶联免疫吸附测定法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测血浆中总ghrelin和有活性的ghrelin的含量。实验结果如下:1、持续给药4 w后,与对照组相比,G-A53T组小鼠黑质区TH阳性细胞数量在3 m末无明显变化(P>0.05)。G-A53T组小鼠在3 m末黑质区TH蛋白水平,与对照组相比,均无显着改变(P>0.05)。G-A53T组小鼠在3 m末Str区DA含量为11.71±1.37 ng/mg,增加了52%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。3 m龄P-A53T组小鼠黑质区TH阳性细胞数量在3 m末下降了12%,TH蛋白水平降低了23%,Str区DA含量为5.57±2.48 ng/mg,降低了51%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.01)。Ghrelin对正常小鼠上述指标均无影响。2、持续给药8 w后,与对照组相比,G-A53T组小鼠黑质区TH免疫阳性细胞在3 m末和6 m末分别增加了13%和15%,差别有统计学意义(P<0.05)。Western blot结果显示,G-A53T组小鼠黑质区TH蛋白水平在3 m末和6 m末分别增加了17%和42%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.01)。HPLC结果显示,G-A53T组小鼠Str区DA含量在3 m末和6 m末分别是13.31±2.46 ng/mg和8.61±1.75ng/mg,增加了162%和69%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.01)。P-A53T组小鼠在3 m末和6 m末黑质区TH免疫阳性细胞分别下降了14%和16%,TH蛋白表达水平分别下降了16%和43%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.01)。HPLC结果显示,P-A53T组小鼠Str区DA含量在3 m末和6 m末分别为5.06±2.48ng/mg和5.09±1.07 ng/mg,与对照组相比,下降了53%和46%,差别有统计学意义(P<0.01,P<0.001)。Ghrelin对正常小鼠上述指标均无影响。3、持续给药4 w后,ELISA结果显示,与对照组相比,G-A53T组小鼠在3 m末血浆中总ghrelin水平为4.82±1.49 ng/m L,未见明显增高(P>0.05)。P-A53T组小鼠在3 m末血浆中总ghrelin水平为2.97±0.81 ng/m L,降低了38%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。持续给药8 w后,G-A53T组小鼠在3 m末血浆中总ghrelin水平为4.52±0.36 ng/m L,增加了20%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。G-A53T组小鼠在6 m末血浆中总ghrelin水平为4.44±1.34 ng/mL,与对照组相比,未见明显增加(P>0.05)。P-A53T组小鼠在3 m末和6 m末血浆中总的ghrelin分别下降了36%和33%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。Ghrelin给药对正常小鼠血浆总ghrelin水平无影响。4、持续给药4 w后,G-A53T组小鼠血浆中有活性的ghrelin水平为172.27±38.56 pg/mL,增加了26%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。P-A53T组小鼠在3 m末血浆中有活性的ghrelin水平为167.85±15.39 pg/m L,下降了22%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。持续给药8 w后,G-A53T组小鼠血浆有活性的ghrelin水平在3 m末和6 m末分别是193.87±17.60 pg/m L和167.92±29.06 pg/mL,分别增加了33%和14%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。P-A53T组小鼠在3 m末和6 m末血浆中有活性的ghrelin水平分别为139.85±15.03pg/m L和122.10±32.35 pg/m L,分别下降了27%和26%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。Ghrelin给药对正常小鼠血浆有活性的ghrelin水平无影响。5、持续给药8 w后,G-A53T组小鼠体重从3 m龄开始升高,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。P-A53T组体重从3 m龄开始出现明显降低,与对照组相比,差别有统计学意义(P>0.05)。Ghrelin给药对正常小鼠体重无影响。6、持续给药4 w后,3 m末的各组小鼠黑质区Bcl-2/Bax蛋白比值未出现变化(P>0.05)。持续给药8 w后,3 m末的各组小鼠黑质区Bcl-2/Bax蛋白比值未出现变化(P>0.05)。至6 m末,G-A53T组小鼠黑质区的Bcl-2/Bax蛋白比值增加了47%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。P-A53T组小鼠黑质区Bcl-2/Bax蛋白比值降低了46%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。Ghrelin给药对正常小鼠黑质区Bcl-2/Bax蛋白比值无影响。7、持续给药4 w后,3 m末的各组小鼠黑质区SOD1蛋白水平未出现变化(P>0.05)。持续给药8 w后,3 m末的各组小鼠黑质区SOD1蛋白水平未出现变化(P>0.05)。至6 m末,G-A53T组小鼠黑质区SOD1蛋白水平增加了33%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.01)。P-A53T组小鼠黑质区SOD1蛋白水平下降了32%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.001)。Ghrelin给药对正常小鼠黑质区SOD1蛋白水平无影响。8、给药4 w后,G-A53T组小鼠黑质区Iba1免疫阳性细胞数量和IL-6蛋白水平在3 m末,与对照组相比,均无明显改变(P>0.05)。P-A53T组小鼠3 m末黑质区Iba1免疫阳性细胞数量增加了29%,IL-6蛋白水平增加了28%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。持续给药8 w后,G-A53T组小鼠黑质区Iba1免疫阳性细胞在3 m末和6 m末分别下降了22%和45%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。P-A53T组小鼠黑质区Iba1免疫阳性细胞数量在3 m末和6m末分别增加了22%和58%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。Western blot结果显示了同样的趋势,G-A53T组小鼠黑质区IL-6蛋白水平在3 m末和6 m末分别降低了42%和47%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。P-A53T组小鼠黑质区IL-6蛋白水平在3 m末和6 m末分别增加了37%和39%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。Ghrelin给药对正常小鼠黑质区Iba1阳性细胞数量和IL-6蛋白水平无影响。综上所述,α-SynA53T~(+/+)小鼠随着疾病的进程发展,出现血浆中ghrelin水平的下降,ghrelin早期干预可以纠正α-SynA53T~(+/+)小鼠血浆中ghrelin水平降低的现象,且不会导致小鼠肥胖。随着血浆中ghrelin水平恢复到正常水平,能够明显改善α-SynA53T~(+/+)小鼠黑质区DA能神经元随病程进展出现的细胞数量减少和TH蛋白表达量的降低。α-SynA53T~(+/+)小鼠从4 w龄给予ghrelin 4 w,至3 m龄时未观察到对黑质区DA能神经元的保护作用。α-Syn A53T~(+/+)小鼠从4 w龄给予ghrelin 8 w,至3m末时能够观察到对黑质区DA能神经元保护作用,并且这种保护作用可持续至6m末。Ghrelin早期干预的神经保护作用可能通过抑制细胞凋亡、降低氧化应激反应和抗炎作用来发挥,从而延缓PD的病程进展。因此,ghrelin可以作为PD早期干预的药物之一,对预防和延缓PD的发生将具有重要的潜在临床应用价值。(本文来源于《青岛大学》期刊2018-05-19）
席烨[7]（2018）在《MitoQ对6-OHDA诱导帕金森病模型中多巴胺能神经元保护作用及其机制的研究》一文中研究指出研究背景和目的:帕金森病(Parkinson's disease,PD)是以黑质致密部(substantia nigra compacta,SNc)多巴胺能(dopaminergic,DA)神经元变性为特征的神经退行性疾病,主要临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等躯体运动障碍,以及抑郁、认识障碍等非运动症状,并且病情呈进行性加重,严重影响患者的生活质量和社会功能。调查显示,在神经退系统退行性疾病中,PD已成为中老年人群中仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的最常见疾病[1]。现有的治疗方法只能部分改善患者的症状,并不能延缓帕金森病病情的进展,深入探索其发病机制和新的治疗方法有着非常重要的意义。虽然帕金森病的确切发病机制目前尚不十分清楚,但是通过研究,一些可能的机制理论被提出,包括:氧化应激、线粒体功能障碍、泛素蛋白酶体系统功能障碍以及神经炎性反应等[2]。而近些年认为,线粒体损伤是的PD较为重要的病理机理。线粒体是一个不断分裂和融合的动态细胞器,它通过调节细胞内钙、细胞凋亡、能量平衡、自由基清除以及一些其他新陈代谢活动来维持神经元的正常功能[3]。线粒体融合和分裂对维持线粒体功能以及细胞的活性有着重要的作用,与线粒体融合相关的重要蛋白是Mfn1、Mfn2和Opa1等,与线粒体分裂相关的重要蛋白是Drp1、Fis1等。尽管线粒体功能损伤是帕金森病发病的关键机制,但是其潜在的分子机制尚不完全清楚,所以,缺乏有效的医疗干预措施。因此,研究引起帕金森病线粒体功能损伤的潜在机制对探索治疗方法有着重要意义。目前,最有效的线粒体靶向的抗氧化剂是MitoQ,它对线粒体的保护作用是辅酶Q的几百倍[4]。研究证实,MitoQ对线粒体氧化应激损伤相关疾病具有保护作用,但它在PD模型的保护作用及具体机制并不完全明确。因此,本实验通过6-羟多巴胺(6-OHDA)诱导建立体内外PD模型,观察线粒体融合蛋白和分裂蛋白在帕金森病模型中的改变,探索新型线粒体靶向抗氧化药物MitoQ对帕金森病的治疗作用,进一步研究其分子水平通路调节的相关机制。研究方法:本研究离体实验选用小鼠多巴胺能神经元细胞系SN4741细胞系,通过6-OHDA诱导建立PD细胞模型,采用Western blot方法观察PD细胞模型中线粒体融合蛋白Mfn1、Mfn2以及线粒体分裂蛋白Drp1的变化。然后采用MitoQ处理PD细胞模型,观察其对线粒体融合蛋白的作用,并通过转染小干扰RNA(siRNA)、免疫荧光染色以及实时定量PCR等方法明确分子水平调节通路。进一步,通过线粒体染色观察线粒体形态改变,通过JC-1染色和TMRE染色检测线粒体膜电位功能改变,明确MitoQ对PD模型中线粒体保护作用的机制。并采用TUNEL染色以及Western blot观察MitoQ对PD细胞模型抗凋亡的保护作用。最后,通过6-OHDA局部注射C57bl/6小鼠前脑内侧束(medial forebrain bundle,MFB)建立PD动物模型,通过TH染色以及Western blot技术进一步探索MitoQ对6-OHDA诱导PD模型中DA神经元的保护作用。研究结果:第一部分:6-OHDA处理对DA神经元中线粒体融合蛋白Mfn1、Mfn2和分裂蛋白Drp1表达的作用在SN4741细胞中,给予浓度梯度的6-OHDA处理12 h,Western blot结果显示随着浓度的增加线粒体融合蛋白Mfn1和Mfn2表达显着降低,线粒体分裂蛋白Drp1表达增加。选择最适合6-OHDA浓度80μM,给予时间梯度的6-OHDA处理,Western blot结果显示随着时间线粒体融合蛋白Mfn1和Mfn2表达降低,线粒体分裂蛋白Drp1表达增加。以上实验结果表明在DA细胞系SN4741中,6-OHDA降低线粒体融合蛋白Mfn1和Mfn2以及增加线粒体分裂蛋白Drp1的表达。第二部分:MitoQ调控6-OHDA诱导的PD细胞模型线粒体融合的作用及机制(1)不同浓度梯度MitoQ处理SN4741细胞12 h,Western blot结果显示线粒体融合蛋白Mfn1、Mfn2随着浓度增加表达增高,并在50 nM达到峰值。其中Mfn2表达增加趋势最为显着。选择50 nM浓度给予时间梯度处理,Western blot结果显示随着时间的增加线粒体融合蛋白Mfn1、Mfn2表达增高并在12 h达到峰值,Mfn2表达增加趋势最为显着。结果提示Mfn2可能在MitoQ介导的线粒体融合调控中发挥重要的作用。(2)根据上述结果,采用50 nM MitoQ处理细胞12 h,接着给予80μM MitoQ再培养12 h。Western blot结果和免疫荧光染色结果显示MitoQ可以逆转6-OHDA引起线粒体融合蛋白Mfn2表达的降低。进一步,采用MFN2 siRNA转染SN4741细胞24 h后,再采用50 nM MitoQ处理细胞12 h,接着给予80μM 6-OHDA再培养12 h。Western blot结果和免疫荧光染色结果显示,在siRNA转染细胞的对照组MitoQ可以逆转6-OHDA引起线粒体融合蛋白Mfn2表达的降低,而在siMFN2转染处理组,MitoQ的作用被显着减弱。荧光染色显示,与对照组相比,在siMFN2转染细胞中,Mfn2的表达明显降低并伴随明显的线粒体碎裂现象。结果表明MitoQ通过增加Mfn2的表达促进了线粒体的融合,并有可能通过此途径维持线粒体的正常功能。(3)进一步探讨MitoQ上调Mfn2的机制,在SN4741细胞中,给予浓度梯度MitoQ处理12 h,Western blot结果显示,50 nM MitoQ处理组PGC-1α表达明显增加;实时定量PCR结果显示50 nM MitoQ处理组PGC-1α和MFN2的mRNA水平均明显增加。细胞转染siPGC-1α,Western blot结果显示6-OHDA引起明显的PGC1-α和Mfn2表达水平降低;MitoQ可以明显提高降低的PGC1-α和Mfn2的表达,但是在siPGC-1α转染组MitoQ对PGC1-α和Mfn2的作用被阻断。上述结果提示,MitoQ可能通过上调PGC-1α的表达促进了Mfn2的表达。第叁部分:MitoQ对6-OHDA诱导的PD细胞和动物模型DA神经元线粒体形态和功能及细胞存活的保护作用(1)通过Mito-red染色标记DA神经元线粒体形态,结果显示6-OHDA处理引起明显的线粒体形态损害,而MitoQ能够显着稳定线粒体形态,减少线粒体碎片的形成。JC-1和TMRE染色结果表明MitoQ可以减轻6-OHDA引起的线粒体膜电位降低。CellROX染色结果显示MitoQ可以减少6-OHDA诱导的ROS生成。(2)TUNEL染色和Western blot结果显示MitoQ可以减轻6-OHDA引起的神经元凋亡。转染siMFN2于6-OHDA处理细胞模型,可以发现上调的cleaved caspase-3表达量相比对照组进一步增加,而MitoQ处理并不能抑制cleaved caspase-3的表达增加。因此,以上实验结果表明MitoQ可能通过Mfn2抑制6-OHDA引起的神经元细胞凋亡。(3)在体实验:提前给予在体小鼠MitoQ处理3天后,6-OHDA立体定向注射小鼠右侧MFB建立PD动物模型后继续MitoQ处理持续至14天。Western blot结果显示MitoQ可以上调Mfn2的表达,并逆转6-OHDA引起的Mfn2表达降低。免疫荧光染色结果显示MitoQ可以抑制6-OHDA引起的TH染色阳性DA神经元减少。以上实验结果明确了MitoQ在PD动物模型中对神经元的保护作用。研究结论:本实验确定了MitoQ通过减轻线粒体损伤对6-OHDA诱导PD模型中的DA神经元产生保护作用。并发现MitoQ可以通过激活PGC1-α增加Mfn2的表达来调节线粒体的融合,从而对抗6-OHDA引起的改变。这些结果可能为包括PD在内的线粒体功能受损相关神经退行性疾病提供了新的治疗思路。(本文来源于《中国人民解放军空军军医大学》期刊2018-05-01）
吴茜[8]（2018）在《脂肪干细胞体外定向分化为神经元样细胞及其对铁超载的原代皮层神经元保护作用的研究》一文中研究指出第一部分大鼠脂肪干细胞与原代皮层神经元分离、培养与鉴定【背景】脂肪干细胞是来源于脂肪组织的成体间充质干细胞的一种,在多种神经疾病,如退行性变、炎性脱髓鞘、卒中等动物疾病模型中发挥了重要的治疗及神经保护作用。因此本研究旨在探索脂肪干细胞参与神经修复的能力及机制。【目的】体外分离、培养稳定传代的脂肪干细胞和成熟的原代皮层神经元细胞。【方法】脂肪干细胞取材于4-6周龄,体重160 g雌性SD大鼠,大鼠腹股沟区的脂肪组织在无菌条件下取出,切碎,I胶原酶在中消化45分钟,等体积完全培养基终止消化,离心后接种于完全培养基中,3天换液一次,7-8天后根据生长情况予以传代处理。原代大鼠皮层神经元取材于胎龄16-17天的SD胎鼠,剥去脑膜,皮层切碎,胰蛋白酶消化消化15分钟,叁倍体积的完全培养基终止消化,巴氏吸管吹打,细胞接种于多聚赖氨酸包被的培养皿中,4小时后更换为神经元培养基,3天半量换液一次。【结果】体外培养的脂肪干细胞呈纺锤形,贴壁生长,ADSCs高表达CD44(86.69%)和CD29(98.49%),而不表达造血干细胞标志物CD45、极低表达内皮细胞标志物CD34(8.61%)。体外分离培养的原代神经元可在11天至14天发育成熟,胞体大,突起丰富,细胞间互相连接成网,具有神经元的功能。【结论】体外可培养出稳定传代的脂肪干细胞及具有功能的成熟神经元。第二部分脂肪干细胞体外定向分化为神经元样细胞及其初步功能学鉴定【背景】体外培养的脂肪干细胞可在小分子作用下选择性诱导成为神经元样细胞,在神经疾病的治疗中可能发挥重要的功能。是否具有神经元的形态及功能,能否整合形成新的神经网络因此成为近年来研究的热点。【目的】体外定向诱导脂肪干细胞向神经元样细胞分化并探索其功能。【方法】取稳定传代P3代生长良好的脂肪干细胞分两步进行诱导分化。第一步,在含20 ng/ml EGF,20 ng/ml b FGF-2,2%B27的无血清培养基中诱导脂肪干细胞向神经前体细胞悬浮成球分化。采用免疫荧光染色(Nestin、DCX、MAP2)对诱导前后的细胞进行鉴定。第二步,在含2%B27,50ng/ml BDNF,0.5umol/ml RA,10umol/ml Forskolin的无血清分化培养基中诱导神经前体细胞定向向神经元样细胞贴壁分化。采用免疫荧光染色(Nestin、DCX、MAP2)对不同分化时期的细胞进行鉴定。利用活体细胞荧光标记技术(Dio、FM4-64),对神经元样细胞进行初步功能学探索。利用Sholl analysis软件对不同分化时期的神经元样细胞的类突触复杂度进行定量分析。【结果】脂肪干细胞在b FGF、EGF细胞因子的作用下可悬浮成球生长,类似于神经干细胞的形态,神经球早期高表达干细胞标记物Nestin,不表达神经元的标记物MAP2、DCX。神经前体细胞在RA、Forskolin及神经生长因子(BDNF)的作用下可在体外贴壁生长,进一步定向向神经元分化。随着分化时间延长,形态上胞体逐渐增大,透光度下降,伸出突触并连接成网。神经元样细胞早期表达新生神经元的标记物DCX,后期表达成熟神经元的标记物MAP2。随着分化的时间延长,神经元样细胞的突触复杂度逐渐增加。于14天左右,分化成熟的神经元样细胞初具神经元的功能,在高钾离子浓度的刺激下可释放类突触小泡。【结论】脂肪干细胞可经过二步法体外定向分化为神经元样细胞,分化的神经元样细胞初具神经元的功能。第叁部分脂肪干细胞对铁超载的原代皮层神经元的保护作用分子机制研究【背景】脂肪干细胞除了具有自我更新、多向分化的潜能外,还兼具分泌多种生物活性的细胞因子及参与机体免疫调节的重要功能。铁凋亡是多种疾病模型细胞程序性死亡的重要途径,如卒中、神经退行性变等。探索脂肪干细胞对铁超载的神经元是否具有保护作用及其具体机制成为提高脂肪干细胞的疗效的新靶点。【目的】阐明脂肪干细胞对铁超载的神经元的保护作用及具体机制。【方法】选取0.4μm直径的Transwell培养皿建立脂肪干细胞与原代皮层神经元的间接共培养体系。硫酸亚铁(Fe SO4)处理原代皮层神经元模拟脑出血后继发性铁离子超载的体外模型,MTT实验确定最佳Fe SO4浓度。根据实验目的将皮层神经元分为4组,正常对照组(Vehicle组)、ADSCs共培养空白组(ADSCs组)、亚铁离子处理组(Fe SO4组)、ADSCs治疗组(ADSCs+Fe SO4组)。流式细胞学Annexin V/PI双标,检测不同组别的神经元细胞的凋亡率。利用丙二醛(MDA)试剂盒测定脂质过氧化产物MDA的浓度。ELISA检测不同组别培养基中胰岛素样生长因子-1的含量。利用一氧化氮合酶试剂盒测定t NOS和i NOS的活性。Western-Blot技术测定皮层神经元中PI3K/Akt、Nrf2/HO-1、Bax/Bcl-2相关信号通路的蛋白表达水平。利用免疫荧光染色技术测定脂肪干细胞中HO-1表达水平。【结果】Fe SO4对皮层神经元的毒性作用呈浓度依赖性,8μM是最佳Fe SO4浓度。与Vehicle、ADSCs组相比,Fe SO4组神经元中的MDA含量、t NOS、i NOS的活性明显升高,而ADSCs+Fe SO4组MDA含量、t NOS、i NOS的活性显着低于Fe SO4组。ADSCs组及ADSCs+Fe SO4组IGF-1水平均显着高于Vehicle组及Fe SO4组。流式细胞学结果显示,Vehicle、ADSCs组细胞有少许细胞凋亡,凋亡率约16.9%左右,Fe SO4组神经元凋亡率明显上升,达27.6%,而ADSCs+Fe SO4组凋亡率下降至22.4%。WB结果显示,正常情况下,Vehicle、ADSCs组表达极低含量p-PI3K、Nrf2、HO-1,表达一定含量的Akt、p-Akt、Bax、Bcl2以发挥正常生理作用。Fe SO4组的神经元中p-PI3k、p-Akt、Bcl2表达量显着下降,Nrf2、HO-1表达显着升高。与Fe SO4组相比,ADSCs+Fe SO4组p-PI3k、p-Akt、Bcl2表达量显着升高而Nrf2、HO-1表达量进一步显着升高。上室ADSCs中,Fe SO4处理后HO-1表达量显着升高(*p<0.05或者**p<0.01)。【结论】脂肪干细胞与皮层神经元共培养可以降低Fe SO4引起的脂质过氧化产物的水平,减少神经元的凋亡,降低NOS的活性,下调炎症水平。具体机制可能是脂肪干细胞通过旁分泌IGF-1激活PI3K/Akt信号通路促进神经元存活,激活氧化应激通路Nrf2/HO-1发挥抗炎作用,激活线粒体凋亡途径Bax/Bcl-2抗凋亡相关蛋白的表达,减少神经元的凋亡。(本文来源于《华中科技大学》期刊2018-05-01）
张大燕,文欢,王伟,赵灵,彭成[9]（2018）在《天麻对帕金森小鼠神经元保护作用机制的转录组学分析》一文中研究指出目的:研究天麻水煎液对A53Tα-突触核蛋白(α-synuclein)转基因帕金森小鼠的治疗作用,及其对凋亡相关通路表达的影响。方法:以A53Tα-synuclein转基因帕金森小鼠为实验对象,设置模型组、天麻组、空白组、阳性组(美多芭组);采用基因型鉴定法、苏木素-伊红(HE)染色法和行为学实验测定小鼠中脑黑质神经元病理改变,以判断造模是否成功;Illumina Hi Seq 2500平台测序,检测天麻组所有基因转录本的差异表达,通过功能注释和富集分析筛选出与帕金森保护相关的基因及代谢途径。结果:预给予天麻水煎液治疗后能改善A53Tα-synuclein转基因帕金森小鼠中脑黑质神经元病变,转录数据分析显示其作用机制主要涉及原癌基因大鼠肉瘤(Ras),p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)及Ca2+等相关凋亡途径的抑制或激活调控。与模型组相比,天麻组中多巴胺第叁受体,神经肽Y,Ras蛋白特异鸟嘌呤核苷酸释放因子1,钙/钙调蛋白依赖的磷酸二酯酶1A等基因表达上调,原癌基因c-Fos,p38 MAPK和人促分裂素原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶3等凋亡基因表达下调。结论:天麻水煎液对A53Tα-synuclein转基因帕金森小鼠具有一定的治疗作用,其机制可能与抑制多种凋亡相关信号通路有关。(本文来源于《中国实验方剂学杂志》期刊2018年16期）
张大燕[10]（2018）在《天麻对帕金森小鼠神经元保护作用机制的转录组学分析》一文中研究指出目的:研究天麻对A53Tα-突触核蛋白(α-synuclein)转基因帕金森小鼠的保护作用,并从基因转录组层面探索天麻发挥神经保护作用及其改善帕金森病(Parkinson’s disease,PD)症状的分子机制。方法:1.采用A53T转基因PD小鼠为实验动物,进行小鼠扩增繁殖,通过鼠尾基因型鉴定试验筛选转基因PD阳性小鼠,为后续实验做准备。2.采用4月龄A53T转基因PD小鼠,设置空白组、模型组、阳性组、天麻高(14.4 g·kg~(-1))、中(7.2 g·kg~(-1))、低剂量组(0.72 g·kg~(-1)),连续灌胃给药4周,对小鼠进行爬杆行为学检测、中脑黑质组织苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色、神经元细胞计数。3.通过高通量转录组测序技术构建空白组与模型组、模型组与天麻组小鼠中脑黑质组织的转录组文库,筛选差异表达基因,利用GO、COG、KEGG数据库对差异基因进行功能注释和富集分析,综合分析筛选出天麻保护转基因PD小鼠神经元的关键基因及代谢通路,利用qRT-PCR技术验证候选基因c-Fos,p38MAPK,MAPKAPK3,NPY,RASGRP1,DRD3的表达丰度。结果:1.繁殖共获得140只离乳小鼠,80雄60雌,经基因型鉴定转基因PD阳性小鼠共74只,其中42雄32雌。2.爬杆行为学结果显示,与空白组相比模型组、阳性组、天麻高、中、低剂量组得分总数差异具统计学意义(P<0.05);天麻高、中、低剂量组得分总数均高于模型组且低于空白组,其中天麻中剂量组分数最接近于阳性组,效果最为明显,但与模型组相比无统计学意义(P>0.05)。3.HE染色及神经元计数结果显示与空白组相比模型组神经元数量明显减少,差异具统计学意义(P<0.05),且形态上可观察到模型组部分神经胞体深染、胶质细胞增生,出现帕金森病症;天麻中剂量组与模型组神经元计数比较差异具统计学意义(P<0.05),且天麻中剂量神经元数量接近阳性组,形态上观察到天麻中剂量组残存的黑质神经元较多,细长、深染的神经元的数量较少,而天麻高、低剂量组黑质神经元数量较少。4.经爬杆行为学试验、HE染色及神经元计数结果表明,天麻中剂量(7.2g·kg~(-1))为转基因PD小鼠的最适给药剂量。5.转录测序共获得74.34 Gb Clean Data,各样品Clean Data均达到7.04 Gb,Q30碱基百分比在85.92%及以上,各样品与参考基因的比对效率从79.70%到86.35%不等,比对效率较高。6.转录组学分析结果表明,空白组比对模型组共筛选出788个差异基因,其中369个基因表达上调,419个差异基因表达下调,差异基因功能注释后分布于215条通路;模型组比对天麻组显示共筛选出466个差异基因,其中292个基因表达上调,174个基因表达下调,差异基因功能注释后分布于177条通路,经GO、KEGG共同富集分析显示模型组中明显激活的为神经活性配体-受体相互作用通路、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B通路、Ca~(2+)信号通路、Ras(大鼠肉瘤原癌基因)通路,与模型组比较关键基因c-Fos,p38MAPK,MAPKAPK3在天麻组中表达下调,而NPY,RASGRP1,DRD3在天麻组中表达上调,最后经qRT-PCR试验得以验证。结论:1.A53T转基因PD小鼠可较好的模拟帕金森的发病进展,作为PD模型动物应用于研究中较为稳定可靠。2.天麻水煎液可改善A53T转基因PD小鼠的活动能力及中脑黑质神经元病变,特别是天麻中剂量组(7.2 g·kg~(-1))效果较为明显。3.本研究利用转录组测序技术对未给予天麻、给予天麻治疗A53T转基因PD小鼠及空白正常小鼠的中脑黑质组织进行了转录组学分析,结果表明PD发病与神经活性配体-受体相互作用通路、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B通路、Ca~(2+)信号通路、Ras等通路的激活相关,天麻发挥PD保护作用可能与下调c-Fos,p38MAPK,MAPKAPK3等调亡相关基因,上调NPY,RASGRP1,DRD3等神经营养因子及递质相关基因有关,6个候选基因在神经活性配体-受体相互作用通路、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B通路、Ras通路上富集较为显着,可能为天麻发挥神经保护作用,治疗PD的靶基因。(本文来源于《成都中医药大学》期刊2018-04-01）
神经元保护剂论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的:探讨新型双香豆素类化合物3-CF3-4-CL对氧糖剥夺损伤(OGD)神经元诱发氧化应激的影响和潜在作用机制。方法:原代培养小鼠皮层神经元,建立OGD模型模拟脑缺血再灌注损伤;以Cell Counting Kit-8(CCK-8)法检测3-CF3-4-CL对细胞生存率的影响;q-PCR检测四种抗氧化因子的mRNA表达;以丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)为细胞氧化水平指标;Western blot检测Nrf 2/ARE信号通路蛋白水平变化。结果:与对照组相比,3-CF3-4-CL处理组细胞生存率提高,抗氧化因子mRNA表达量升高,SOD和GSH-Px表达水平升高,MDA含量降低;3-CF3-4-CL处理组细胞核因子E2相关因子2(Nrf 2)总蛋白活化水平升高,细胞核Nrf 2蛋白水平表达升高;同时,其下游抗氧化蛋白血红素氧合酶-1(HO-1)表达水平升高。结论:新型双香豆素类化合物3-CF3-4-CL通过激活Nrf 2/ARE信号通路,提高OGD损伤神经元的抗氧化应激水平,发挥神经保护功能。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
神经元保护剂论文参考文献
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