微粉茶碱生产工艺的研究

论文摘要

茶碱(Theophylline)是治疗呼吸道疾病的主要药物之一,是黄嘌呤的衍生物,由于其具有舒张平滑肌、利尿及强心等药理作用,临床上主要用于支气管哮喘、喘息性支气管炎及慢性阻塞性肺炎疾病(COPD)的治疗。一般在医药化学工业中,茶碱被认为是人工合成咖啡因的上游产品,以氰乙酸为原料,经缩合、环合、还原等步骤合成制备。这种工艺生产的茶碱晶型较长很细,经粉碎后粒度分布范围较大,且长针状的晶型因受不同粉碎设备的结构性能和不同粉碎条件的限制均不能被完全折断或圆整,因此茶碱成品在粒度方面不能完全受控。微粉茶碱是茶碱的一种特殊粒度产品,是外商急需的出口品种。它的制备目前主要是对原工艺生产出的茶碱合格成品进行若干次细粉碎后获得;一般要求不得有大于120μm以上的粒度存在且粒度分布希望越集中越好。而由粉碎法获得的微粉茶碱往往粒度分布不集中,且大颗粒茶碱(≥120μm)也不断存在,使得产品粒度不均一,微粉的合格率较低。同时因机械粉碎中诸如金属屑、毛点、比容等物理指标难于控制,所以目前国内有关生产茶碱的厂家都在积极寻找微粉茶碱新的生产工艺,旨在解决粒度问题。这一点正是本课题立题的主要原因之一。机械粉碎法制备微粉茶碱存在的不足主要有:生产能力低,质量不受控,包装较困难,合格率较低,劳动强度大等问题。受这些因素干扰使得国内某厂家每生产单批微粉茶碱的成本是普通规格的2倍以上。而本课题在探索微粉茶碱生产工艺中,通过对目前粉体技术的系统调研,优缺点比较,确定了结晶法是目前生产上投资少,收益快,办得到的最佳生产工艺。后期通过开展实验,重点考察PH值、加料顺序、降温方式、搅拌速度,结晶温度等因素,找到了生产微粉茶碱的最佳生产工艺,生产的产品质量满足客户提出的粒度需求。经过工艺改进后生产的微粉茶碱,经IR、UR、HPLC检测与欧洲药典标准品的谱图一致,质量符合USP/BP/EP/CP要求,粒度分布集中:中位粒径D(0.5)=10～20μm,100%通过120μm,98%以上通过100μm,无明显的针状结晶物。本课题研究意义主要有三方面:一是系统考察了茶碱的结晶工艺,找到了生产微粉茶碱的最佳方法,满足了客户需求。二是为企业降低了生产成本,提高了产品的合格率,赢得了社会效应,取得了经济效益;三是此项结晶工艺成果可以被其他产品予以借鉴,实现成果推广。本课题创新之处是:首次系统研究茶碱的小结晶工艺。通过考察茶碱溶解度,超溶解度,介稳区,确定了微粉茶碱最佳的小结晶工艺条件即初始浓度15%左右,保持95～100℃、PH=13～14粗过滤一次;调节PH=4～6,控制温度90～95℃双氧水氧化一次;然后升温至95～100℃、调PH=13～14全溶状态下使用活性碳脱色一次等精制操作。合并精制滤液和洗液,一并进入外部装有真空热交换器的结晶容器,强制对流传热在83～60℃介稳区内调节PH=6～7,诱导析晶,待晶核全部析出采用冰水降温及气提搅拌快速结晶,最后通过回溶避免硫酸盐过量,30℃以下搅拌结晶4h准备离心洗涤干燥后续操作。同时为了验证产品质量,本课题还考察了机械法制备微粉的情况;最后通过比较确定了结晶法是生产微粉茶碱的最佳工艺。本实验制备的微粉茶碱完全符合质量标准,品质较好,深得客户满意。有关上述茶碱、微粉茶碱的研究此前尚未见报道。

论文目录

• 目录
• 中文摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 第一章 前言
• 1.茶碱概述
• 2.微粉概述
• 3.微粉制备法文献综述
• 3.1 粉碎法制备药物粉体
• 3.2 结晶法制备药物粉体
• 3.3 其他方法制备药物粉体
• 4.结语
• 第二章 生产工艺研究及设计思路
• 1.茶碱生产工艺研究进展
• 1.1 人工合成法
• 1.2 溶剂萃取法
• 1.3 超临界萃取法
• 2.微粉茶碱的研究进展
• 3.微粉茶碱结晶法工艺研究思路
• 3.1 结晶原理
• 3.2 溶解度
• 3.3 过饱和溶液的介稳区
• 4.本课题工作
• 第三章 实验部分
• 1.茶碱在水中溶解度的测定
• 1.1 实验装置
• 1.2 实验试剂及步骤
• 1.2.1 试剂
• 1.2.2 步骤
• 1.2.3 实验数据与记录
• 1.2.4 结果与讨论
• 2.茶碱在碱性溶液中溶解度的测定
• 3.茶碱碱性溶剂中超溶解度的测定
• 3.1 超溶解度
• 3.2 方法简介
• 3.3 实验数据与记录
• 4.茶碱在碱性溶液中介稳区的测定
• 4.1 概述
• 4.2 数据与处理
• 4.3 结果与讨论
• 第四章 茶碱结晶工艺改进
• 1.改进前的结晶工艺流程图
• 2.改进后的结晶工艺流程图
• 3.工艺操作
• 3.1 精制操作
• 3.2 结晶工艺
• 3.3 设备与动力
• 4.质量检验
• 4.1 质量检验标准
• 4.2 质量检验方法
• 5.检验结果
• 5.1 改进后中间体质量及成品得率
• 5.2 成品质量检验结果
• 5.3 图谱对比
• 5.4 工艺参数
• 6.讨论
• 6.1 成果小结
• 6.2 课题意义
• 6.3 结晶方法的确定
• 附录Ⅰ 实验原料质量规格一览表
• 附录Ⅱ 实验品与标准品的IR图谱
• 1.标准品的IR图谱
• 2.工艺改进后微粉茶碱的IR图谱
• 附录Ⅲ 微粉茶碱含量及有关物质HPLC图谱
• 1.标准品有关物质的HPLC图谱
• 2.工艺改进后微粉茶碱的含量及有关物质HPLC图谱
• 3.工艺改进后微粉茶碱的含量及有关物质UV图谱
• 附录Ⅳ 粒度分布图谱
• 1.机械粉碎粒度图谱
• 2.结晶工艺粒度图谱
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文及成果目录
• 学位论文评阅及答辩情况表