论文摘要
目的观察氯吡格雷以及氯吡格雷联合阿司匹林对大鼠胃黏膜的影响及形态变化,进一步了解其引起损伤的具体病理生理变化过程。材料与方法清洁级雄性SD大鼠192只,体重（200g±10）g。随机分为对照组、氯吡格雷组、阿司匹林组和氯吡格雷联合阿司匹林组,每组48只,分别予生理盐水、氯吡格雷（7.81mg/kg.d）、阿司匹林（10.41mg/kg.d）、氯吡格雷联合阿司匹林灌胃28天。4组大鼠分别于给药前以及给药后3d、7d、14d、21d、28d依不同时间点脱颈处死大鼠,取胃进行观察。按Guth法测定溃疡指数；普通病理组织学判定光镜下黏膜损伤的程度；免疫组化法测定胃黏膜上皮细胞及内皮细胞胞浆内TNF-α、VEGF的表达。结果1.胃黏膜大体改变大鼠氯吡格雷灌胃后3d黏膜表面逐渐散在点状糜烂、出血,7d损伤达高峰,与对照组及用药前相比,损伤存在差别（P<0.05）。实验组小剂量阿司匹林灌胃后3d黏膜表面逐渐散在点状糜烂、出血,14d损伤达高峰,与对照组及用药前相比,损伤存在差别（P<0.01）。氯吡格雷联合阿司匹林灌胃后3d黏膜表面逐渐散在点状糜烂、出血,14d损伤达高峰,与对照组以及用药前相比,损伤存在差别（P<0.01）。服药后阿司匹林组损伤指数较氯吡格雷组相比差别有显著意义（P<0.01）,氯吡格雷组联合阿司匹林组服药后损伤指数较阿司匹林组以及氯吡格雷组相比差别有显著意义（P<0.01）。2.普通病理组织学观察对照组大鼠胃黏膜结构完整,偶见黏膜上皮缺损。氯吡格雷组大鼠胃黏膜绝大部分为Ⅰ～Ⅱ级的损伤,极少数为Ⅲ级以上的损伤。阿司匹林组大鼠胃黏膜大部分为Ⅰ～Ⅱ级的损伤,部分为Ⅲ级以上的损伤。氯吡格雷联合阿司匹林组,部分为Ⅰ～Ⅱ级的损伤,大部分为Ⅲ～Ⅳ级损伤,各实验组和对照组总体比较,有统计学意义（P<0.01）,可以认为各组胃黏膜组织学损伤程度存在差别。3.免疫组化TNF-α、VEGF表达定量结果显示各实验组用药后不同时间点与对照组或用药前比较,TNF-α明显呈高水平表达,有显著性差异（P<0.05）。氯吡格雷组TNF-α在用药后3d开始表达,7d阳性细胞数达高峰,14d开始下降；TNF-α与损伤指数呈正相关（rs=0.691,P<0.01）。阿司匹林组TNF-α在用药后3d开始表达,14d阳性细胞数达高峰,21d开始下降；TNF-α与损伤指数呈正相关（rs=0.704,P<0.01）。氯吡格雷联合阿司匹林组TNF-α在用药后3d开始表达,14d阳性细胞数达高峰,21d开始下降；TNF-α与损伤指数呈正相关（rs=0.732,P<0.01）。TNF-α定性结果显示各实验组和对照组总体比较,有统计学意义（P<0.01）,可以认为各组胃黏膜TNF-α定性表达存在差别。定量结果显示各实验组用药后不同时间点与对照组或用药前比较VEGF表达水平有显著性差异（P<0.05）。氯吡格雷组VEGF在用药前具有一定表达水平,用药后表达迅速下调,3d表达即达低谷,较用药前以及对照组有显著差异（P<0.01）,7d开始阳性细胞数逐渐回升,但至28d仍低于对照组（P<0.05）。阿司匹林组在用药后3d VEGF表达迅速上调,较用药前和对照组相比有显著差异（P<0.05）),然后表达有所下降,7d、14d阳性细胞数与对照组相比无明显差异（P>0.05）,21d、28d再次上调。氯吡格雷联合阿司匹林组VEGF在用药后3d下调，与对照组及用药前相比有差异（P<0.05），然后逐渐恢复,21d、28d与对照组及用药前相比无差异（P>0.05）。VEGF定性结果各实验组和对照组总体比较,有统计学意义（P<0.01）,可以认为各组胃黏膜VEGF定性表达存在差别。结论常规剂量氯吡格雷可以导致大鼠胃黏膜损伤。大鼠灌服氯吡格雷后胃黏膜VEGF表达减少,TNF-α表达增强,提示这种变化可能参与胃黏膜的损伤。常规小剂量阿司匹林可以导致大鼠胃黏膜损伤,且较常规剂量氯吡格雷为重。TNF-α表达增强,VEGF表达则显示先上调后下降再上调的变化过程。阿司匹林所致VEGF的变化考虑是大鼠胃黏膜损伤后内皮因子的自我保护性调节反应。氯吡格雷联合阿司匹林对大鼠胃黏膜的损伤较单用氯吡格雷或阿司匹林明显加重,其损伤高峰出现在灌服药物后14d。其所致大鼠胃黏膜损伤与VEGF表达减少、TNF-α表达增强相关。氯吡格雷引起的胃黏膜损伤机制我们推测可能是由于VEGF的减少,使胃黏膜血流量减少,从而胃黏膜保护因子减弱,导致胃黏膜损伤并使其修复延迟。具体机制还需进一步深入研究
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