红霉素衍生物的合成及其活性研究

论文摘要

红霉素是目前临床上常用的大环内酯类抗菌药物,它的使用已有五十余年的历史。在长期的临床实践中人们发现,红霉素及其衍生物除具有抗菌活性以外,还表现出其它的一些生物活性,如促进消化道运动活性、抗炎活性、拮抗黄体生成素释放激素活性和抑制磷酸二酯酶-3活性。此外,红霉素及其衍生物在肿瘤治疗方面表现出了积极的作用。在以往的研究中,我们发现了一个具有全新结构类型的红霉素的二聚物,随后的药理试验证实它具有一定的体外抗肿瘤活性。我们以它为先导化合物,通过对红霉素及其衍生物的3位cladinose、5位desosamine、6位羟基和9位羰基的结构修饰,共设计合成了17个结构新颖的红霉素衍生物类二聚物及其结构简化物。参照文献方法完成了红霉素及其衍生物的3′位二甲胺基单去甲基化产物、9位成肟产物和3位cladinose脱除产物等12个重要中间体的合成。然后合成了一组在3′位N上通过1-溴-2-氯乙烷为烷基化试剂构成的红霉素等大环内酯类二聚物TL-001-TL-003。此外,通过氯乙酰氯为酰基化、烷基化试剂合成了二聚物TL-004、TL-005及其结构简化物TL-006～TL-009。为进一步拓展红霉素等大环内酯类二聚物的结构类型,分别将3′位N原子上经过修饰后的中间体红霉素9（E）-oxime和克拉霉素9（E）-oxime与1,4-二溴-2-丁烯反应,合成了红霉素9（E）-肟类衍生物的氧原子上以四碳连接的二聚物TL-010及其结构简化物TL-011～TL-017。利用MS、1H NMR和13C NMR等仪器分析方法确定了17个目标化合物的化学结构,并对全部化合物的13C NMR数据进行了简单的归纳和分析。在体外活性测试过程中,我们选用了SGC-7901（人胃腺癌细胞）、HT-1080（人纤维肉瘤细胞）两种肿瘤细胞株,并利用四甲基偶氮唑盐（MTT）比色法测定了9个目标化合物的体外抗肿瘤活性。药理试验结果表明,大部分化合物显示出较好的抗肿瘤活性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 红霉素衍生物抗菌活性研究进展
• 1.2 红霉素衍生物新活性研究进展
• 1.3 红霉素衍生物与抗肿瘤治疗的关系
• 第二章 目标化合物的设计
• 2.1 两碳连接的二聚物的设计
• 2.2 四碳连接的二聚物的设计
• 2.3 两碳酰基连接的尾部变化简化物的设计
• 2.4 四碳连接的头部变化简化物的设计
• 第三章 目标化合物的合成
• 3.1 重要中间体的合成
• 3.2 目标化合物的合成
• 3.3 目标化合物的结构鉴定
• 第四章 抗肿瘤活性研究
• 4.1 实验原理
• 4.2 实验方法
• 4.3 实验结果与讨论
• 第五章 实验部分
• 5.1 中间体的制备
• 5.2 目标化合物的制备
• 第六章 结论
• 参考文献
• 硕士在读期间发表文章
• 致谢
• 附图