论文摘要
肺动脉高压是临床上常见的一个疾病,常继发于胸、肺和心脏疾病,亦可为原发性的。该病死亡率较高,而其临床上没有特别有效的治疗手段和药物。与以往的疗法相比,ET-1受体拮抗剂被认为是治疗肺动脉高压最有前景的新药。本文采用离体和整体动物模型对我所自行合成的、具有自主知识产权的ET-1受体拮抗剂ETP508等系列化合物进行了生物活性筛选及构效关系的研究,并对初筛有效的化台物进行抗肺动脉高压的药效学研究,为研发新型抗肺动脉高压药物提供实验依据。所得结果如下: 一.活性初筛及构效关系分析 1.在离体大鼠主动脉环实验模型上:从242个受试化合物中筛选出24个化合物作用强度(IC50均在nM水平)与阳性对照药BQ485相当(IC50=3.4nM)。 2.在ET-1诱发大鼠升压实验模型上:对离体筛选有效的24个肽类化合物进行了筛选。6个受试化合物拮抗ET-1升压反应的效应强于阳性对照药BQ485（抑制百分率=53%）,有6个与阳性对照药相当。 3.配体结合实验显示:对[125Ⅰ]-Endothelin-1与ETA受体结合抑制百分率高的化合物其N端结构多为ABO或HIM。 二.药效学研究 1.在野百合碱（MCT）诱发大鼠肺动脉高压实验模型上,肽类化合物ETP508,BQ485（9.6mg/天,静脉缓释给药）能够抑制MTC诱发的大鼠肺动脉高压,抑制百分率分别为80%、70%。 2.在慢性缺氧诱发大鼠肺动脉高压实验模型上, 1) 肽类化合物ETP020、ETP508及BQ-485对慢性缺氧诱发大鼠肺动脉高压具有一定的抑制作用,对平均肺动脉压的抑制百分率分別为48.6%、47.4%和42.9%。 2) ETP020、ETP508对肺动脉高压大鼠右心室肥大具有一定的缓解作用。 3) 慢性缺氧诱发肺动脉高压同时会导致肺组织ET-1水平升高,同时血红蛋白、红细胞计数及红细胞压积会明显升高。ETP508能显著抑制肺ET-1水平及血红蛋白等参数的异常升高。
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