加替沙星合成工艺改进研究

论文摘要

加替沙星是新一代的喹诺酮类抗菌药,在呼吸系统感染等治疗中表现出很好的药效和高耐受性。该药已于1999年12月批准上市,目前已在欧盟国家、美国、南美和中美洲国家等40几个国家上市。由于其合成有一定的难度,目前国内外的合成路线大多存在收率低、含量不高等缺点。为此,完成加替沙星的合成和开发其中间体经济可行的合成路线是相当有必要的,并且将会具有相当好的社会和经济前景。本文对文献报道的全合成方法的基础上,做了大量的研究工作,目的是建立一条适于规模化生产的合成工艺路线。在保证产品纯度和产率的基础上,本文对文献报道的十二步反应,都对反应条件进行了适当的优化操作。为此,我们剔除了合成路线中毒性大、不易后处理的溶剂,替换了路线中部分成本昂贵,不易购得的原料,简化了路线中产品的提纯方法,优化了合成工艺,将合成的平均总收率从16.9%提高到了18.3%,并通过各种分析手段,确证了其化学结构,对产品的工业化合成具有一定得指导意义

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述
• 1.1 喹诺酮类抗菌药的研究进展
• 1.1.1 巴洛沙星
• 1.1.2 莫西沙星
• 1.1.3 吉米沙星
• 1.1.4 加替沙星
• 1.2 加替沙星的药理学特点
• 1.2.1 药理作用
• 1.2.2 抗菌活性
• 1.2.3 不良反应
• 1.3 加替沙星国内外研究现状
• 1.4 加替沙星的临床应用
• 1.4.1 呼吸系统感染
• 1.4.2 泌尿系统感染
• 1.4.3 皮肤软组织感染
• 1.5 研究内容及意义
• 第二章 加替沙星合成路线及条件优化
• 2.1 文献报道的合成方法
• 2.2 合成中存在的问题及所作的改进
• 2.2.1 4-羟基-3,5,6-四氟苯二甲酸（2）的合成
• 2.2.2 3-羟基-2,4,5-三氟苯甲酸（3）的合成
• 2.2.3 3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸（4）的合成
• 2.2.4 3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯（5）的合成
• 2.2.5 3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰丙二酸二乙酯（6）的合成
• 3,0⁴-二（乙酰氧基-O）硼酸酯（10）的合成'>2.2.6 1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6,7-二氟-8-甲氧基-3-喹啉-0³,0⁴-二（乙酰氧基-O）硼酸酯（10）的合成
• 2.3 合成过程中所作的改进
• 2.3.1 中间体3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸（4）合成的改进
• 2.3.2 2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基）-3-环丙胺基-丙烯酸乙酯（8）合成的改进
• 2.3.3 提高1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6,7-二氟-8-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯（9）的收率
• 2.3.4 1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6-氟-7-（2-甲基哌嗪基）-8-甲氧基-3-喹啉羧酸（11）合成的改进
• 2.3.5 小结
• 第三章 加替沙星的合成实验操作及原料
• 3.1 仪器、试剂及原料
• 3.2 实验步骤
• 3.2.1 4-羟基-3,5,6-四氟苯二甲酸（2）的合成
• 3.2.2 3-羟基-2,4,5-三氟苯甲酸（3）的合成
• 3.2.3 3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸（4）的合成
• 3.2.4 3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯（5）的合成
• 3.2.5 3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰丙二酸二乙酯（6）的合成
• 3.2.6 3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯（7）的合成
• 3.2.7 2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基）-3-环丙胺基-丙烯酸乙酯（8）的合成
• 3.2.8 1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6,7-二氟-8-甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯（9）的合成
• 3,0⁴-二（乙酰氧基-O）硼酸酯（10）的合成'>3.2.9 1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6,7-二氟-8-甲氧基-3-喹啉-0³,0⁴-二（乙酰氧基-O）硼酸酯（10）的合成
• 3.2.10 1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6-氟-7-（2-甲基哌嗪基）-8-甲氧基-3-喹啉羧酸（11） 的合成
• 3.2.11 加替沙星的精制
• 3.2.12 加替沙星水合物（12）的合成
• 第四章 加替沙星的图谱分析
• 4.1 化学结构确证
• 4.1.1 理化性质
• 4.1.2 元素分析
• 4.1.3 红外吸收光谱
• H-NMR）'>4.1.4 核磁吸收共振氢谱（1^H-NMR）
• C-NMR）'>4.1.5 核磁共振吸收碳谱（（13）^C-NMR）
• 4.1.6 加替沙星的质谱
• 4.2 小结
• 第五章 结论与展望
• 5.1 结论
• 5.2 展望
• 参考文献
• 发表论文和科研情况说明
• 致谢