枞酸型树脂酸分离及其衍生物合成与生物活性研究

论文摘要

从天然生物质资源中分离提纯单体作为先导化合物,进行化学改性修饰,合成新型具有生物活性的化合物,是利用生物质资源制备高附加值深加工产品的重要途径。松香是我国重要的生物质资源,枞酸型树脂酸是松香的重要成分,它们的分离提纯及其衍生物的合成与生物活性研究对于开发松香深加工产品具有重要意义。本文提出两种提纯高纯度枞酸的新方法,即A胺盐法和B胺盐法,A胺和B胺均为自制品,通过A胺盐法和B胺盐法可分别得到纯度为90.9%和97.5%的高纯度枞酸,成本仅为文献报道常用的二戊胺盐法成本的1/5和1/3。同时研究了以酸异构化、高温异构化和微波辅助酸异构化松香制备枞酸含量较高的异构化松香的实验条件,以异构化松香为原料,采用多种方法分离提纯枞酸,得到最佳分离提纯条件。从产率、纯度和成本等方面分析对比了改进的二戊胺盐法、A胺盐法、B胺盐法和文献报道的二戊胺盐法分离提纯枞酸;以得到的枞酸为原料,进行氧化合成,得到6种枞酸的氧化衍生物,通过柱分离得到2种枞酸氧化衍生物纯品,并测试了其抑菌和对家蝇的拒食活性。经过α-乙醇胺盐法和钠盐分级酸化法,分别分离提纯得到98.3%和89.8%的高纯度去氢枞酸单体;研究了以枞酸和松香为原料,采用溶剂法和高温熔融法,以硫、碘或钯/碳为催化剂进行催化制备歧化松香,得到高温熔融法制备含75%83%去氢枞酸的歧化松香的最佳反应条件。以上述方法得到的高纯度去氢枞酸为原料,通过酰化、磺化、缩合、关环等反应合成了42种枞酸型树脂酸衍生物,其中4个去氢枞基磺酸盐衍生物5a5d、9个去氢枞基酰腙衍生物6e6i和6n6q、4个去氢枞基酰肼衍生物7b、7c、7n和7h和9个去氢枞基二唑衍生物8a8i共26个化合物为首次合成,用GC、MS、IR、1H MNR、UV、元素分析和X-射线单晶衍射对合成得到的枞酸型衍生物进行了结构表征。以结扎大鼠幽门、大鼠腺胃部前壁浆膜下注射醋酸溶液、小鼠腹膜腔注射消炎痛、拘束小鼠水浸应激、小鼠无水乙醇灌胃五种模型下测试了去氢枞基磺酸双亚铁盐5c和去氢枞基磺酸单钾盐5e的抗胃溃疡活性;当药剂用量为100 mg/kg时,在小鼠腹膜腔注射消炎痛为模型时,5c和5e的溃疡抑制率分别高达95%和94%;表明,该两种药物具有优异的抗胃溃疡活性,前者的药效比后者稍强, 5c为首次合成的具有优异抗胃溃疡活性的新化合物;同时分析了各种模型的作用机理;分析得到去氢枞基磺酸盐的结构与抗胃溃疡活性之间的构效关系:主活性基团为去氢枞基磺酸骨架,金属离子对活性有一定的影响。采用滤纸片法测试了32种合成得到的衍生物对绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、志贺痢疾杆菌和链球菌的抑菌活性。得到去氢枞基酰2,3,4-三羟基苯腙6f、去氢枞基酰2,3,4-三氟苯腙6i和去氢枞基酰苯腙6l 3个抑菌效果优异的化合物,可以作为有效抑菌剂深入研究,其中6f和6i为首次合成的具有抑菌活性的新化合物。分析归纳得到枞酸型树脂酸衍生物的结构与抑菌活性之间的构效关系:取代基的位置极大程度上影响抑菌活性,对位引入基团,极大降低抑菌活性,甚至可以使化合物失去活性;取代基团对抑菌活性具有重要决定因素,含多氟化合物具有很强的抑菌活性;测试了8种合成得到的化合物对家蝇的拒食活性。当用药浓度为0.01g/mL时,化合物去氢枞基酰2,3,4-三氟苯腙6i、去氢枞基酰苯肼7a、2-去氢枞酰基-5-对氟基苯-1,3,4-噁二唑8d和2,5-二去氢枞基-1,3,4-噻二唑8i具有拒食活性,而化合物去氢枞基乙氧基双酰肼7e、去氢枞基苯基双酰肼7f和2,5-二去氢枞基-1,3,4-噁二唑8g对家蝇表现出诱食效果,其中化合物6i、8d、8i和8g为首次合成。化合物活性结果表明,官能团酰肼、二唑对拒食活性影响不大,而取代基的改变对化合物的拒食活性影响较大。首次得到N-去氢枞基,N-对硝基苯基双酰肼7c一水化合物、N,N-二去氢枞基双酰肼7l和2,5-二去氢枞基-1,3,4-噁二唑8g 3个单晶,并用X射线单晶衍射进行了解析,晶体中均含有去氢枞酸分子骨架。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 引言
• 1.1.1 研究背景
• 1.1.2 研究目的和意义
• 1.1.3 项目来源与经费支持
• 1.2 国内外松香研究现状与评述
• 1.2.1 松香的成分与应用
• 1.2.2 松香树脂酸的分离提纯
• 1.2.3 松香及松香树脂酸的生物活性研究
• 1.2.4 树脂酸衍生物的合成及生物活性研究
• 1.3 研究目标和主要研究内容
• 1.3.1 研究目标
• 1.3.2 主要研究内容
• 1.4 研究技术路线
• 1.4.1 枞酸的分离提纯
• 1.4.2 去氢枞酸的分离提纯
• 1.4.3 枞酸型衍生物的合成
• 1.4.4 生物活性研究
• 1.4.5 单晶解析
• 1.5 实验步骤与整体安排
• 1.6 论文的创新点
• 第二章 枞酸的分离提纯
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 试剂与仪器
• 2.2.2 实验步骤
• 2.2.3 气相色谱测试条件
• 2.2.4 枞酸结构鉴定
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 松香的异构化
• 2.3.2 溶剂重结晶法分离提纯枞酸
• 2.3.3 有机胺盐法提纯枞酸
• 2.3.4 产品的储存
• 2.4 本章小结
• 第三章 枞酸衍生物的合成、表征与生物活性测试
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 试剂与仪器
• 3.2.2 实验步骤
• 3.2.3 柱分离条件
• 3.2.4 GC-MS 分析条件
• 3.2.5 生物活性测试
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 产物的结构与表征
• 3.3.2 合成方法
• 3.3.3 氧化机理探讨
• 3.3.4 生物活性
• 3.4 本章小结
• 第四章 去氢枞酸的分离提纯
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 试剂与仪器
• 4.2.2 实验步骤
• 4.2.3 气相色谱测试条件
• 4.2.4 去氢枞酸结构鉴定
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 高含量去氢枞酸歧化松香的制备
• 4.3.2 去氢枞酸的分离提纯
• 4.4 本章小结
• 第五章 去氢枞基磺酸盐的合成、表征及生物活性研究
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 试剂与仪器
• 5.2.2 实验步骤
• 5.2.3 生物活性测定
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 产物结构表征
• 5.3.2 合成方法
• 5.3.3 生物活性
• 5.4 本章小结
• 第六章 去氢枞基酰腙的合成、表征及生物活性研究
• 6.1 引言
• 6.2 实验部分
• 6.2.1 试剂与仪器
• 6.2.2 试验步骤
• 6.2.3 生物活性测试
• 6.3 结果与讨论
• 6.3.1 产物结构表征
• 6.3.2 合成方法
• 6.3.3 生物活性
• 6.4 本章小结
• 第七章 去氢枞基酰肼的合成、表征及生物活性研究
• 7.1 引言
• 7.2 实验部分
• 7.2.1 试剂与仪器
• 7.2.2 实验步骤
• 7.2.3 单晶培养及测试
• 7.2.4 生物活性测试
• 7.3 结果与讨论
• 7.3.1 产物结构与表征
• 7.3.2 合成方法
• 7.3.3 生物活性
• 7.3.4 晶体解析
• 7.4 本章小结
• 第八章 去氢枞基二唑衍生物的合成、表征及生物活性研究
• 8.1 引言
• 8.2 实验部分
• 8.2.1 试剂与仪器
• 8.2.2 实验步骤
• 8.2.3 单晶培养及测试
• 8.2.4 生物活性测试
• 8.3 结果与讨论
• 8.3.1 产物结构表征
• 8.3.2 合成方法
• 8.3.3 生物活性
• 8.3.4 晶体解析
• 8.4 本章小结
• 第九章 枞酸型松香树脂酸衍生物的生物活性构效关系
• 9.1 前言
• 9.2 抗胃溃疡活性构效关系
• 9.3 抑菌活性构效关系
• 9.4 拒食活性构效关系
• 9.5 本章小结
• 第十章 结论与讨论
• 10.1 结论
• 10.2 讨论
• 10.3 展望
• 参考文献
• 附录A 化合物的红外表征谱图
• H NMR 谱图'>附录B 化合物的 1^H NMR 谱图
• 附录C 晶体的原子坐标及键长、键角参数
• 在读期间的学术研究
• 致谢