双膦酸盐类抗骨质疏松药物利塞膦酸钠及其衍生物的合成与表征

论文摘要

双膦酸盐类是目前治疗骨质疏松症的最重要药物,通常以口服或静脉注射用药。主要用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎症、恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛等各种常见的骨病。随着人们对双膦酸盐类化合物的深入研究和广泛应用,其发展十分迅速,已形成三代产品。利塞膦酸钠为第三代双膦酸盐类抗骨质疏松药物中上市较早,疗效明显的强于一、二代产品。但作为目前治疗骨质疏松症的最主要药物之一,利塞膦酸钠的缺陷是双磷原子上的四个羟基易与食物中的Ca2+及人体内的微量金属离子（Co2+, Ni2+, Cu2+,Fe3+,Cr2+）鳌合形成配合物或沉淀,从而使其在体内的药物利用度大为降低。为了克服这一问题,通过对该药物分子的结构进行优化,方案是基于利塞膦酸钠的双膦酸母体结构,对双膦酸分子进行脂化或／并环化且引入亲水性基团。按照这个实验方案,本论文主要完成了以下的研究内容：1、合成第三代双膦酸盐类抗骨质疏松的原料药物利塞膦酸钠。2、为探明利塞膦酸与金属离子的络合能力,设计合成了利塞膦酸与钙离子及系列过渡金属离子配合物。结果表明,利塞膦酸与过渡金属形成了1：1的配合物。3、为研发利塞膦酸盐类的抗骨质疏松新药,设计合成单一取代、双一取代和环化的三个利塞膦酸衍生物,这些化合物的合成均未见文献报道。4、成功将连接器基团引入利塞膦酸吡啶环的氮原子上,再进一步引入荧光试剂,获得了一种新颖的荧光探针型利塞膦酸药物分子,为研究其药物的作用机理提供了基础。以上所有合成的化合物通过元素分析、红外、紫外、核磁共振等分析测试进行结构表征,并得以确认。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 目录
• 第一章 绪论
• 1.1 抗骨质疏松药物的研究现状
• 1.2 双膦酸盐类抗骨质疏松药物的发展概况及应用前景
• 1.3 双膦酸盐类药物的基本结构及其构效关系
• 1.3.1 双膦酸盐类药物的基本结构
• 1.3.2 结构与活性间关系
• 1.3.3 作用机制
• 1.4 双膦酸盐类化合物的合成
• 1.5 选题意义及研究内容
• 第二章 第三代双膦酸类抗骨质疏松药物利塞膦酸钠的合成与表征
• 2.1 引言
• 2.2 合成路线选择
• 2.2.1 利塞膦酸合成方法的选择
• 2.2.2 利塞膦酸钠水合物合成方法的选择
• 2.3 合成反应机理的解释
• 2.4 实验部分
• 2.4.1 合成路线设计
• 2.4.2 仪器及试剂
• 2.4.3 实验操作步骤
• 2.5 利塞膦酸钠晶体的X衍射测定
• 2.6 结果与讨论
• 2.6.1 元素分析
• 2.6.2 紫外吸收光谱分析
• 2.6.3 红外吸收光谱分析
• 2.6.4 核磁共振光谱分析
• 第三章 利塞膦酸金属络合物的合成与表征
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 仪器与试剂
• 3.2.2 利塞膦酸金属络合物的合成
• 3.2.3 利塞膦酸铜配位比的测定
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 元素分析
• 3.3.2 紫外吸收光谱分析
• 3.3.3 红外吸收光谱分析
• 3.3.4 核磁共振光谱
• 第四章 利塞膦酸衍生物的合成与表征
• 4.1 引言
• 4.2 合成反应机理的解释
• 4.3 实验部分
• 4.3.1 设计合成路线
• 4.3.2 仪器与试剂
• 4.3.3 实验操作步骤
• 4.4 结果与讨论
• 4.4.1 合成条件的选择
• 4.4.2 分离条件的选择
• 4.4.3 元素分析
• 4.4.4 核磁共振光谱分析
• 4.4.5 质谱分析
• 第五章 荧光探针标记利塞膦酸化合物的合成
• 5.1 引言
• 5.2 合成反应机理的解释
• 5.3 实验部分
• 5.3.1 合成路线设计
• 5.3.2 仪器与试剂
• 5.3.3 实验操作步骤
• 5.4 结果与讨论
• 5.4.1 红外吸收光谱分析
• 5.4.2 核磁共振光谱分析
• 论文总结
• 参考文献
• 附录图
• 硕士学位期间发表论文情况
• 攻读硕士期间参与科研项目情况
• 致谢