论文摘要
组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase,HDACs）是近些年研究较多的肿瘤相关的分子靶标之一,与肿瘤发生、发展和转移以及肿瘤组织的新生血管生成密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitors,HDACIs）是以HDACs为靶点而开发的抗肿瘤药物,它们能引起细胞周期的阻断和肿瘤细胞选择性的凋亡,在体外和动物体内都具有明显抗肿瘤作用。迄今为止,已有两个HDAC抑制剂（SAHAFK228）被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。因此,开发高效、低毒、选择性强的HDAC抑制剂已成为抗肿瘤药物的重要研究领域之一。MS-275是一种亚型选择性的HDAC抑制剂,其化学结构为苯甲酰胺类化合物,其口服在动物体内具有显著的抗癌活性且毒性较低,目前该药物正在美国进行白血病及实体瘤的临床Ⅱ期研究。本论文以MS-275为先导化合物,根据现有的同类药物的构效关系、结构优化改造及临床进展等研究信息,结合传统药物设计方法设计合成两个不同系列的衍生物,以期获得具有自主知识产权的系列HDAC抑制剂。设计的第1类系列化合物是将MS-275的连接链进行变换,用脂肪直链取代其芳香链,酶抑制区保留了邻苯二胺的结构,表面识别区用系列（杂）芳基替代MS-275的柔性基团以得到不同的化合物；之后在第1类结构基础上改造,把Ⅰ类的脂肪直链变为脂肪环,以测定环状基团对药物抗肿瘤活性的影响。第Ⅱ类系列化合物用苯磺酰胺取代苯甲酰胺,同样在表面识别区用系列（杂）芳基进行替代,同时设计合成了除苯磺酰胺外与MS-275完全相同的化合物151,以其考察吸电子效应更强的磺酰基基团对于其活性的影响。本文共合成了烷酰胺及苯磺酰胺两个系列26个新的目标化合物,采用SRB的方法,选择1株前列腺癌细胞PC3为模型,对第Ⅰ系列化合物的抗肿瘤活性进行初步评价,结果表明它们并无明显的抗肿瘤细胞株增殖的能力,推测与连接链的芳香基团缺失有关；同样选择前列腺癌细胞PC3为模型,对第Ⅱ系列目标化合物进行初步的活性评价,显示化合物148和151其具有一定的抑制肿瘤细胞增殖的活性,分子水平的抑制机制的探讨正在进行中。本论文为进一步寻找高效低毒的非羟肟酸类HDAC抑制剂提供了一定的研究基础。
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标签：组蛋白去乙酰化酶论文; 组蛋白去乙酰化酶抑制剂论文; 苯磺酰胺衍生物论文;