牛蒡子苷元抗肿瘤的分子机制研究

论文摘要

牛蒡子苷元（arctigenin）是从牛蒡属牛蒡（Arctium lappa L.）果实牛蒡子中分离的木脂素类化合物,具有抗病毒、抗肿瘤和抗炎的活性,它的抗炎活性主要由核转录因子NF-κB介导。但牛蒡子苷元在STAT3信号通路中作用仍不清楚。在本研究中,我们调查了牛蒡苷元对STAT3激活作用的影响和评估牛蒡子苷元是否通过抑制STAT3活性增强癌细胞对化疗药物顺铂敏感性。我们的研究结果表明,在肿瘤细胞牛蒡子苷元显著抑制组成型和IL-6诱导STAT3磷酸化和随后的核转位。抑制STAT3酪氨酸磷酸化是牛蒡子苷元通过抑制是Src、JAK1和JAK2实现,而抑制STAT3丝氨酸磷酸化是通过阻止ERK激活介导的。Pervanadate逆转了牛蒡子苷元对STAT3的抑制作用,显示蛋白质酪氨酸磷酸酶参与此调控。的确,牛蒡子苷元可明显诱导SHP-2的表达。此外,STAT3组成性激活水平被认为是相关于癌症细胞抗顺铂诱导细胞凋亡。牛蒡子苷元下调STAT3调控基因产物,包括cIAP2, Bcl-2,cyclinD1,Mcl-1表达。它诱导增殖抑制并增强顺铂在某些肿瘤细胞中凋亡作用。这些研究说明牛蒡子苷元新的抗癌功能,牛蒡子苷元联合化疗药物是有前景的治疗癌症策略。我们进一步证实牛蒡子苷元以时间和剂量依赖的方式抑制组成型和诱导型HSF1及其核转位。牛蒡子苷元下调HSF1调控基因产物,包括HSP70,HSP90表达。牛蒡子苷元对HSF1转录水平没有影响。牛蒡子苷元与HSF1直接作用的对接模拟试验显示,牛蒡子苷元通过SER230, SER248和PRO276形成氢键网络结合HSF1表面,参与反应的其它残基都属于HSF1调控区域（氨基酸位点212-384）,但另一与激活有关的SER326残基没有参与反应,以上说明牛蒡子苷元抑制HSF1激活也是有选择性的。因此,牛蒡子苷元抗肿瘤的机制可能是通过非原癌基因蛋白HSF1调控原癌基因蛋白STAT3。

论文目录

• Abstract
• 摘要
• 第一章 文献综述
• 第一节 STAT3的研究进展
• 第二节 HSF1的研究进展
• 第三节 蛋白质结构预测和分子对接的研究进展
• 第四节 牛蒡子苷元的研究进展
• 本章小节
• 第二章 牛蒡子苷元抑制STAT3信号通路增强癌细胞对顺铂的化疗敏感性
• 第一节 牛蒡子苷元抑制STAT3的磷酸化
• 第二节 牛蒡子苷元调控STAT3上游的一些激酶
• 第三节 牛蒡子苷元抑制STAT3下游一些靶蛋白
• 第四节 牛蒡子苷元增加肿瘤细胞对顺铂的化疗敏感性
• 本章讨论与分析
• 第三章 牛蒡子苷元是潜在HSF1的抑制剂
• 第一节 牛蒡子苷元抑制HSF1
• 第二节 牛蒡子苷元不抑制HSF1的mRNA
• 第三节 牛蒡子苷元与HSF1直接结合的建模研究
• 本章讨论与分析
• 参考文献
• 附录
• 一 实验所用主要溶液
• 二 实验所用主要仪器设备
• 三 Coloring scheme used in aligment
• 四 牛蒡子苷元与HSF1相互作用的数据
• 五 TFSEARCH搜索结果
• 博士研究生在读期间完成的论文
• 致谢