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【摘要】毛细胞性星形细胞瘤（Pilocyticastrocytomas，PA）多见于儿童及青少年脑肿瘤，在脑胶质瘤中，毛细胞性星形细胞瘤具有独特的组织形态学以及生物学表现，肿瘤生长缓慢甚至可自愈，多数可以手术切除，预后明显好于其他类型胶质瘤，因此，正确地诊断毛细胞性星形细胞瘤显得尤为重要。随着分子病理的研究进展发现，Braf基因突变等细胞遗传学异常被认为与毛细胞性星形细胞瘤高度相关，本文介绍毛细胞性星形细胞瘤中细胞遗传学的研究进展。
【关键词】Braf基因；毛细胞性星形细胞瘤；PA
【中图分类号】R329.2+3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）27-0005-02
毛细胞性星形细胞瘤（Pilocyticastrocytomas，PA）是一种具有独特组织学及生物学特征的胶质瘤，发病率约占中枢神经系统肿瘤15%，是5～14岁儿童及青少年脑肿瘤中最常见的一种，发病率伴随着年龄升高而逐步降低[1]。毛细胞性星形细胞瘤被归为WHOI级的低级别肿瘤，肿瘤生长较为缓慢，可自愈，多数可以手术切除，预后明显好于其他类型胶质瘤，好发于小脑和下丘脑区域，也可发生于大脑半球、脑干和脊髓[2]，少见肿瘤播散（约占毛细胞性星形细胞瘤3～5%）。PAs的10年总生存率超过90%，10年总生存率伴随发病年龄的上升而降低，40岁以上毛细胞性星形细胞瘤的10年总生产率大约为70%[1]。Braf基因突变等细胞遗传学异常被认为与毛细胞性星形细胞瘤高度相关，阐明毛细胞性星形细胞瘤中细胞细胞遗传学特征有助于辅助临床精准诊断毛细胞性星形细胞瘤。
1.基因融合
毛细胞性星形细胞瘤中最常见的细胞遗传学异常是7q34串联重复，产生编码KIAA1549与BRAF的融合基因[2-6]。这个基因融合将导致BRAF基因氨基端的自身调节结构域缺失从而持续激活Ras/ERK信号通路。目前为止，已报导研究中毛细胞性星形细胞瘤KIAA1549-BRAF融合基因的检出率为60～94%，且发生于小脑部位的肿瘤阳性率更高[7]。除此之外，FAM131B-BRAF融合基因也被报导存在于毛细胞性星形细胞瘤中[8]。这种融合基因与KIAA1549-BRAF融合功能上相似，同样会导致BRAF蛋白氨基端自我调控结构域的缺失从而持续激活BRAF激酶活性[2]。另外，其他的Raf激酶家族成员如RAF1结构失调也可存在于毛细胞性星形细胞瘤中，由3p25串联重复导致的SRGAP3和RAF1融合基因也会持续激活Ras/ERK信号通路[9]，这种融合基因类型约占毛细胞性星形细胞瘤的2%左右。有个别研究发现QK1-RAF1融合基因也存在于毛细胞性星形细胞瘤中[10，11]。
2.基因点突变
部分毛细胞性星形细胞瘤BRAF基因发生了V600E突变，导致BRAF基因的持续激活[12]，约占2～9%左右。BRAFV600E突变并不仅存在于毛细胞性星形细胞瘤中，已被报导普遍存在BRAFV600E突变的肿瘤有甲状腺乳头状癌、恶性黑色素瘤等，而在中枢神经系统肿瘤中，BRAFV600E突变也同时存在于多形性黄色星形细胞瘤(66%)、节细胞胶质瘤（18%）甚至高级别胶质瘤（2～7%）中[12]。另一种被报导的BRAF点突变为1798位置3～bp插入（TAC）突变，导致蛋白质599位置额外增加一个苏氨酸[12]，这种BRAFinsT突变约占青少年患者的3%左右。BRAFinsT突变同样会导致BRAF激酶活性的持续激活而形成肿瘤。除BRAF基因外，其他低频基因突变例如KRAS基因突变也被报导存在于毛细胞性星形细胞瘤中，约占3～5%[13]。
3.其他细胞遗传学变异
有研究发现，少数毛细胞性星形细胞瘤中也存在KRAS基因点突变，突变频率大约为3～5%[14]，此外，也有少量研究发现毛细胞性星形细胞瘤中涉及FGFR1与NTRK家族受体激酶突变，突变频率也同样较低。FGFR1变异主要形式为与其他基因形成融合基因，NTRK变异形式则既有融合基因，也可能是点突变或者是基因串联重复[14]。
4.毛细胞性星形细胞瘤细胞遗传学变异临床应用
毛细胞性星形细胞瘤特征性的细胞遗传学变异可以用于辅助鉴别诊断，例如，KIAA1549-BRAF融合基因仅出现于毛细胞性星形细胞瘤中，而在弥漫性星形细胞胶质瘤中却很少出现。与此相反的是IDH1基因突变在大部分成人弥漫性星形细胞瘤中非常常见，约占70%～80%，然而IHD1突变在毛细胞性星形细胞瘤中却非常罕见。因此，当肿瘤组织较为有限或者当毛细胞性星形细胞瘤表现出弥漫生长模式时，IDH1基因突变与KIAA1549-BRAF基因融合可以用于帮助鉴别诊断毛细胞性星形细胞瘤与弥漫性星形细胞瘤（WH0II级），由于KIAA1549-BRAF基因融合的突变频率在儿童毛细胞性星形细胞瘤中高于成人，因此，其在儿童毛细胞性星形细胞瘤中的诊断作用高于成人毛细胞性星形细胞瘤。
目前为止，KIAA1549-BRAF融合基因在毛细胞性星形细胞瘤中的预后价值仍然未知，起初研究认为KIAA1549-BRAF融合基因被认为是一种预后良好的标志，然而，其他研究却并未得出KIAA1549-BRAF融合基因与总生存率之间具有相关性。此外，也有研究猜测，KIAA1549-BRAF融合基因可以通过激活p16Ink4a通路从而改善患者预后，然而目前为止KIAA1549-BRAF基因融合与患者预后之间的相关性仍然还存在争论。BRAFV600E突变在毛细胞性星形细胞瘤中的预后价值也同样未有定量，亟待更多更大规模的研究去发现证明。
5.总结与展望
总体上，毛细胞性星形细胞瘤细胞遗传学变异较为明确，主要涉及BRAF基因变异，其中KIAA1549-BRAF融合占主导，少量可见BRAFV600E突变，个别会涉及其他突变，临床诊断过程中，我们可以检测肿瘤组织BRAF基因突变来为精准诊断提供更多依据。
【参考文献】
[1]OstromQT,GittlemanH,FulopJ,LiuM,BlandaR,KromerC,etal.CBTRUSStatisticalReport:PrimaryBrainandCentralNervousSystemTumorsDiagnosedintheUnitedStatesin2008-2012.Neuro-oncology.2015;17Suppl4:iv1-iv62.
[2]SadighiZ,SlopisJ.Pilocyticastrocytoma:adiseasewithevolvingmolecularheterogeneity.Journalofchildneurology.2013;28:625-32.
[3]BarEE,LinA,TihanT,BurgerPC,EberhartCG.Frequentgainsatchromosome7q34involvingBRAFinpilocyticastrocytoma.Journalofneuropathologyandexperimentalneurology.2008;67:878-87.
[4]PfisterS,JanzarikWG,RemkeM,ErnstA,WerftW,BeckerN,etal.BRAFgeneduplicationconstitutesamechanismofMAPKpathwayactivationinlow-gradeastrocytomas.TheJournalofclinicalinvestigation.2008;118:1739-49.
[5]RodriguezFJ,LigonAH,Horkayne-SzakalyI,RushingEJ,LigonKL,VenaN,etal.BRAFduplicationsandMAPKpathwayactivationarefrequentingliomasoftheopticnerveproper.Journalofneuropathologyandexperimentalneurology.2012;71:789-94.
[6]RothJJ,SantiM,PollockAN,HardingBN,Rorke-AdamsLB,TookeLS,etal.Chromosomeband7q34deletionsresultinginKIAA1549-BRAFandFAM131B-BRAFfusionsinpediatriclow-gradeGliomas.Brainpathology.2015;25:182-92.
[7]BergtholdG,BandopadhayayP,BiWL,RamkissoonL,StilesC,SegalRA,etal.Pediatriclow-gradegliomas:howmodernbiologyreshapestheclinicalfield.Biochimicaetbiophysicaacta.2014;1845:294-307.
[8]CinH,MeyerC,HerrR,JanzarikWG,LambertS,JonesDT,etal.OncogenicFAM131B-BRAFfusionresultingfrom7q34deletioncomprisesanalternativemechanismofMAPKpathwayactivationinpilocyticastrocytoma.Actaneuropathologica.2011;121:763-74.
[9]JonesDT,KocialkowskiS,LiuL,PearsonDM,IchimuraK,CollinsVP.OncogenicRAF1rearrangementandanovelBRAFmutationasalternativestoKIAA1549:BRAFfusioninactivatingtheMAPKpathwayinpilocyticastrocytoma.Oncogene.2009;28:2119-23.
[10]ZhangJ,WuG,MillerCP,TatevossianRG,DaltonJD,TangB,etal.Whole-genomesequencingidentifiesgeneticalterationsinpediatriclow-gradegliomas.Naturegenetics.2013;45:602-12.
[11]PenmanCL,FaulknerC,LowisSP,KurianKM.CurrentUnderstandingofBRAFAlterationsinDiagnosis,Prognosis,andTherapeuticTargetinginPediatricLow-GradeGliomas.Frontiersinoncology.2015;5:54.
[12]SchindlerG,CapperD,MeyerJ,JanzarikW,OmranH,Herold-MendeC,etal.AnalysisofBRAFV600Emutationin1,320nervoussystemtumorsrevealshighmutationfrequenciesinpleomorphicxanthoastrocytoma,gangliogliomaandextra-cerebellarpilocyticastrocytoma.Actaneuropathologica.2011;121:397-405.
[13]GajjarA,PfisterSM,TaylorMD,GilbertsonRJ.Molecularinsightsintopediatricbraintumorshavethepotentialtotransformtherapy.Clinicalcancerresearch:anofficialjournaloftheAmericanAssociationforCancerResearch.2014;20:5630-40.
[14]CollinsVP,JonesDT,GianniniC.Pilocyticastrocytoma:pathology,molecularmechanismsandmarkers.Actaneuropathologica.2015;129:775-88.