乳腺癌分子亚型的相关研究：临床特点，危险因素及生存分析

论文摘要

背景乳腺癌是一种具有高度遗传异质性特征的恶性肿瘤,这种异质性给乳腺癌在诊断和治疗方面造成了很多困难,许多相同临床分期或病理类型的患者,采用同一方案治疗,其治疗的敏感性及患者预后存在明显的差异。自本世纪初以来,陆续发表的基于基因表达和蛋白组学的分析研究已经证明乳腺癌可以通过其分子层面的特征分为主要四种亚型:LuminalA型、Luminal B型、三阴型和HER2过表达型。相对于传统的组织学分型,分子分型可以为乳腺癌的临床疗效的预判提供更为准确的依据,并在临床工作中作为乳腺癌病人的个体化治疗的有力指导。在乳腺癌分子亚型的判定方法上,虽然生物检测和基因诊断方法比较准确,但是结合我国目前的经济和医疗发展水平,上述方法的全面普及并不具有现实可操作性。从临床应用角度,IHC既可以保持较高的准确性,同时价格相对低廉,目前仍然是乳腺肿瘤研究领域的主要手段。相对于IHC, FISH技术对HER2表达的准确性要更高,特别是对于HER2蛋白表达为临界值的IHC（++）的病例。近年来,有关乳腺癌分子亚型临床特征和预后因素的基于群体研究的临床报道并不多见,关于亚洲尤其是中国妇女的乳腺癌分子亚型的相关报道则非常少见。受各种客观条件的影响,乳腺癌在中国的某些临床特征和流行病学特征与国外相关报道不尽相同,某些治疗方案和预后判断依据也随之存在争议。鉴于以上原因,本研究拟采用IHC和FISH检测,对2000-2007年在吉林大学第一医院乳腺外科肿瘤病人注册系统中登记并接受乳腺癌手术病人的病例档案进行重新核对、检测,进行准确的乳腺癌分子亚型分类,以了解乳腺癌分子亚型在本组研究中的分布情况、临床特点和疗效,旨在了解乳腺癌分子亚型的术后生存规律,以指导今后的乳腺癌的个体化治疗。材料与方法：2000.1.1-2007.12.31间在吉林大学第一医院接受首次乳腺癌手术治疗且随访资料完整的病例总数为1310例,病理资料错误或缺失119例（9.1%）,病理资料不清但保留可用石蜡档案病例230例（17.6%）。将230例石蜡组织切片行IHC检测后HER2“++”11例,连同原病理档案库中HER2“++”共63例行FISH检测,最后结果为FISH阳性42例,FISH阴性21例。根据本组实验筛选标准,最终入组病例1191例（90.9%）,排除病例119例（9.1%）。平均年龄49.5±10.7岁（25-84岁）。绝经前妇女为551例（46.3%）,绝经后组为640例（53.7%）。随访结束日期为2011年1月10日,随访结果为,生存969例（81.4%）,死亡222例（18.6%）,平均随访时间64±29.5个月。根据ER/PR和HER2的结果及相似的临床特征和生物学行为将乳腺癌分为四个亚型：Luminal A型（ER/PR+, HER2-）, Luminal B型（ER/PR+,HER2+）,三阴型（ER-,PR-,Her2-）和HER2+型（ER+, PR+,HER2+）。结果：Luminal A型835例（70.1%）,Luminal B型124例（10.4%）,三阴型148例（12.4%）,HER2+型84例（7.1%）。乳腺癌各分子亚型在年龄分布（P=0.38）、发生部位（P=0.63）、腋窝淋巴结受累情况（P=0.84）、病理类型（P=0.60）、居住地区分布（P=0.16）及接受辅助放射治疗（P=0.13）上均无统计学差异。在绝经状况、肿瘤大小、组织学分化程度、AJCC分期,是否接受辅助化疗,辅助内分泌治疗方面,各亚型之间存在明显的统计学差异。Luminal A型和Luminal B型乳腺癌绝经后病例的比例要大于绝经前,而三阴型和HER2+型乳腺癌的病例构成与前两型相反（P=0.004）。Luminal A型乳腺癌病人的原发肿瘤较小（P=0.011）,病理分期较早（P=0.007）,较好的组织学分化程度（P<0.001）的比例都高于其他亚型乳腺癌病例。在绝经状况分布方面,与Luminal A型乳腺癌病例相比,三阴型病例是绝经前女性的可能性更大（OR,2.7；95%CI,1.5-4.9）,Luminal B型（OR,1.9；95%CI,1.2-3.2）与三阴型（OR,2.41；95% CI,1.5-3.7）病例的“中晚期乳腺癌危险度”要更高。在组织分化程度方面,Luminal B型病例呈现组织学上的低分化型乳腺癌的风险是Luminal A型病人的2.2倍（P=0.004；95% CI,1.3-4.5）而三阴型病例则为1.8倍（P=0.04；95% CI,0.9-3.1）。共计190例（15.9%）出现局部复发或远处转移,其中59例（31%）出现局部复发,在远处转移病例中,多器官转移（Multi-organ metastasis,两个或两个以上器官）为12例（6.3%）：在单个器官转移情况中,骨转移（51例,26.8%）的例数最多,其后为肝转移（25例,13.2%）,肺转移（22例,11.6%）和脑转移（11例,5.8%）；其余如纵膈、腹部淋巴结转移,软组织转移等共10例（5.2%）。乳腺癌四种分子亚型的总生存率为81.4%,其中3年、5年、10年生存率分别为88.9%、82.4%、63.4%,Luminal A型乳腺癌伴有最高的长期生存率,总生存率86.3%,3年生存率为92.2%,5年生存率87.6%,10年生存率为68.6%；其次是HER2+型,依次分别为77.4%、86.3%、82.9%、55.6%；然后是Luminal B型乳腺癌,分别为72.6%、84.8%、73.2%、53.1%；三阴型的长期生存情况最差,总生存率为62.8%,3年生存率为75.3%,5年生存率为61.8%,10年生存率为48.2%；四种乳腺癌的分子亚型的生存情况存在显著区别（P<0.001）。按年龄、肿瘤大小、AJCC分期、腋窝淋巴结转移情况、组织学分级、化疗情况分层对四种亚型逐一进行生存分析,四种亚型在生存状况上具有显著统计学差异（P<0.05）。四种亚型无病生存状态与总生存状况相似,由高到低依次为高到低依次为Luminal A型,HER2+型,Luminal B型和三阴型。三阴型乳腺癌伴有最差的总生存率（RR,2.12；95% CI,1.41-3.19）和无病生存率（RR,2.29；95% CI,1.57-3.38）。经Cox多元回归分析,逐步分析校正混杂偏移,影响病人总生存率和长期生存率的预后因素有：乳腺癌分子亚型（RR,1.35；95%CI 1.21-1.52）,AJCC分期（RR,1.91;95%CI 1.34-2.72）,腋窝淋巴结情况（RR,1.62；95%CI 1.15-1.86）,组织学分级（RR,3.19；95%CI 2.39-4.251）,术后化疗（RR,1.79；95%CI 1.55-2.09）,局部复发/转移（RR,7.72；95%CI 3.81-17.62）。结论：Luminal A型乳腺癌病人有最高的总生存率,无病生存率及最优的临床疗效；三阴型乳腺癌病人的生存情况最差,但是该亚型从辅助化疗中的获益最大。全组病例按年龄、肿瘤大小、肿瘤分期、组织学分级、腋窝淋巴结转移、辅助化疗情况进行分层分析,四种亚型生存情况有显著差异。乳腺癌病人的分子亚型、AJCC分期、腋窝淋巴结转移情况、组织学分级、是否接受术后化疗及术后复发及远处转移是判断乳腺癌病人总生存情况和无病生存情况的预后危险因素。与欧美相关研究类似结果,也证明了IHC检测方法在乳腺癌分子分型上的应用仍然是可行的,同时又是经济的,便捷的,在今后相当长一段时间内仍然将是乳腺癌术后组织学检查中的主要手段。对于HER2“++”的病例,结合FISH检测能够进一步提高检测的准确率。

论文目录

• 前言
• 中文摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 第2章 乳腺癌的分子分型的临床进展
• 2.1 传统的乳腺癌的组织学分型
• 2.2 乳腺癌的分子亚型
• 2.3 乳腺癌分子亚型的临床特点
• 2.4 乳腺癌分子亚型的流行病学及生存分析研究进展
• 2.5 乳腺癌分子分型的干细胞研究进展
• 2.6 乳腺癌分子分型的局限性
• 第3章 乳腺癌分子亚型的相关研究:临床特点,危险因素及生存分析
• 3.1 材料与方法
• 3.2 结果
• 3.3 讨论
• 第4章 结论与展望
• 参考文献
• 附录1 吉林大学第一医院（中-加肿瘤中心）肿瘤病人注册管理系统登记表
• 附录2 术后随访信函
• 作者简介及攻读博士期间发表的论文
• 致谢