论文题目: 激动剂诱导的δ阿片受体内吞及内吞后分选的机制研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药理学
作者: 章小清
导师: 马兰
关键词: 阿片受体,蛋白偶联受体激酶,受体内吞,分选
文献来源: 复旦大学
发表年度: 2005
论文摘要: G蛋白偶联受体(GPCR)是最大的细胞膜表面受体超家族。多种细胞外的信息,包括神经递质、大多数激素及声光等等都可以激活GPCR,通过G蛋白向下游传导信号。为了保证细胞外信息向细胞内的传递具有适当的强度及时间和空间上的特异性,GPCR的活性、数量、分布受到精确的调控。GPCR活性的失调和许多临床疾病密切相关,例如一些腺体的功能亢进或减退,自身免疫性疾病及肿瘤的发生。对位于细胞表面的受体数量及细胞受体总量的调控是对GPCR的调控的主要方面。激动剂持续作用于受体会引起细胞表面GPCR的数量减少(内吞)并导致信号脱敏。内吞到胞浆的GPCR一方面可重新回到细胞膜(再循环),从而使受体复敏;另一方面,内吞后的受体可以被转移到溶酶体,在溶酶体内降解,从而引起受体总的数量和传递信号的效率长时间的下降。一般认为,激动剂诱导的受体内吞和G蛋白偶联受体激酶(GRK)对受体的磷酸化及随后β-arrestin蛋白和磷酸化的受体结合密切相关。然而,一些证据提示,一些GPCR的内吞并不完全依赖于受体的磷酸化,但是这种磷酸化非依赖的受体内吞的分子机制尚不清楚。另一方面,受体内吞之后是再循环到细胞膜,还是被运输到溶酶体降解代表了受体复敏和长时间脱敏两种截然相反的状态,目前的研究主要集中在不同的GPCR在特定的细胞中是否能再循环到细胞膜,而对于某一特定的受体而言,细胞是否存在调控内吞后受体的再循环和降解的机制尚没有明确。 阿片受体是一类非常重要的GPCR。阿片受体的信号转导对神经和免疫系统具有重要的调节作用。激动剂持续作用于阿片受体同样会引起受体内吞和脱敏。更为重要的是,阿片受体的内吞和脱敏是机体对阿片类药物产生耐受和成瘾的分子机制之一。我们实验室最近在δ-阿片受体(DOR)的羧基末端鉴定了GRK的磷酸化位点和GRK的结合位点(Mol Pharmacol. 2000,58:1050-1056;J Biol Chem. 2003,278:30219-30226. )。我们在这些工作的基础上研究了DOR的磷酸化和受体内吞的关系,受体内吞的分子机制及细胞对受体内吞后去向的调控机制。 实验结果显示:1.DOR存在磷酸化依赖和磷酸化非依赖的双重内吞途径。将DOR羧基末端的GRK的磷酸化位点358、361、363丝/苏氨酸突变为丙氨酸或甘氨酸(M4/5/6),受体虽然不发生激动剂DPDPE诱导的受体磷酸化,但是流式细胞仪和激光共聚焦显微镜分析及生物素表面标记实验均发现M4/5/6可以发生DPDPE诱导的受体内吞。我们对缺失GRK结合位点的突变体E355Q/D364N的研究也得到相同的结果。这些实验证明,DOR存在磷酸化非依赖的内吞。进一步研究
论文目录:
中文摘要
英文摘要
前言
材料和方法
实验结果
讨论
参考文献
附录
综述
发表论文及获奖情况
致谢
发布时间: 2005-09-19
参考文献
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标签：阿片受体论文; 蛋白偶联受体激酶论文; 受体内吞论文; 分选论文;