论文摘要
三唑类抗微生物药物已成为新药研究与开发的热点领域之一。本论文根据三唑类抗微生物药物的国内外研发现状,以市售的2′,4′-二氟-2-（1H-1,2,4-三唑-1-基）苯乙酮18为原料,经过还原、醚化、季铵化等多步反应,设计合成了一系列新型醚类和胺类氟三唑化合物,初步研究了它们的体外抗微生物活性,并探讨了一些反应条件以及化合物的结构与抗微生物活性的关系。新型醚类氟三唑的合成以三唑酮18为原料,经硼氢化钠还原得到三唑醇中间体19,三唑醇19分别与一系列单卤代物反应合成了一系列新型脂肪醚类氟三唑20;与双卤代物得到一系列新型卤代烷基醚类氟三唑22;与卤代苄卤化合物反应得到一系列新型卤代苄醚类氟三唑24。氟三唑20、22、24分别与硝酸反应制得了其相应的硝酸盐21、23、25;化合物24与卤代苄卤化合物季铵化反应得到氟三唑鎓衍生物26。新型胺类氟三唑的合成以硝基化合物24g为原料,在钯炭/氢气条件下还原合成了氨类氟三唑27。氨基氟三唑27与一系列卤代苄卤化合物氨化得对应氟三唑的仲胺28和叔胺29衍生物。改进了硼氢化钠还原三唑酮18的反应条件,提高了目标物的产率。同时,探讨了三唑醇19、氟三唑胺27分别与卤代物反应条件,其中温度、浓度和卤代物的活泼程度对目标物产率具有重要影响。合成的新化合物结构均通过IR、1H NMR、13C NMR、MS确证。体外抗微生物研究表明,所合成的氟三唑类化合物对所测真菌具有显著的抑制活性,部分化合物也具有明显的抗菌活性。其中,化合物24a、24d、24e、25a、25d、29a、29b对白色念珠菌具有很强的抑制作用,其活性优于临床药物氟康唑;化合物21b、25a、25c、28a对烟曲霉菌具有较好的抑制作用;化合物21d、29b对金黄色葡萄球菌的抑制活性优于抗菌药氯霉素,与喹诺酮类抗生素诺氟沙星相当;化合物21b、28d、29b显示了显著的抑制铜绿假单胞菌的活性,优于氯霉素,与诺氟沙星相当;化合物21b、25d、29b具有明显的抑制枯草杆菌活性,相当于氯霉素和诺氟沙星;化合物24e、28c、28d对变形杆菌的抑制活性优于对照药物氯霉素和诺氟沙星;化合物21a、21b对大肠杆菌的抑制活性较强,相当于诺氟沙星。这些化合物值得进一步研究开发。构效关系研究表明,苯环上卤素取代抗真菌活性显著,而且卤素的取代位置对抗真菌活性影响较大;短链的脂肪烃比长链类活性显著;脂肪烃末端被卤素取代,活性比未取代显著;季铵盐衍生物活性更佳;氨基双取代的叔胺衍生物抗微生物活性优于仲胺衍生物。本论文共合成40个化合物,其中新化合物39个,包括氟三唑16个,氟三唑硝酸盐15个,氟三唑鎓 1个,氟三唑胺8个。