论文摘要
新药研发是一个漫长、充满变数且在试验进行期间需不断进行决策的复杂过程。新药能否最终上市，需要通过临床III期确证性研究，以证实其安全性和具有确切的疗效，而III期临床试验中进行试验的药物剂量是根据I期和II期临床试验结果得到的，因此，I期和II期临床试验研究质量的高低与研究周期的长短对整个药物研发临床研究起着关键性作用。此外，早期临床试验很多情况下是重症患者（如癌症药物）参加的临床研究，这对设计有很严格的伦理学方面之要求，即不仅要保证受试者的安全性，还要尽可能的使参加临床研究的对象从中受益。这些都要求临床试验设计应有良好的自适应性，贝叶斯自适应设计是当前自适应临床试验设计研究领域最活跃的分支，尤其在小样本量的早期临床研究场合，贝叶斯自适应设计有其他频率统计设计方法所无法比拟的方法论上的优势，其中I/II期无缝设计又是当前贝叶斯设计中的热点和重点研究问题。临床I/II期无缝设计思想提出的主要目的是在保证临床试验整体有效性的前提下，通过缩短I期和II期研究的间隔时间，节省试验样本量并加速药物研发进程。其依赖的统计手段是将贝叶斯方法应用在试验进行过程中，借助试验对象的临床反应信息不间断的对药物的剂量效应和毒性进行反复认识、调整和更新，以此构造结合临床实际的各类期中检验分析方案，这种信息间互相借力思想的灵活运用贯穿各类贝叶斯设计方案的全过程。尽管已有学者提出了几种贝叶斯I/II期自适应性无缝设计的方法，但这些方法大都多基于多阶段的设计构造框架，即I期和II期仍分别进行研究，无缝不过是体现在II期研究时将会借鉴和不浪费I期时累积的有关信息。我们认为临床研究的各期本质是一个有机不可分割的整体，文献中的方法实际上是割裂了的无缝设计。当前的临床试验各期的分划，也不过是为了便于监管和统计工具不发达时代的一种主观和权宜的选择，而真正具有实际应用价值的临床试验统计方法应该也能够反映临床试验的客观本质。本文的第一项工作主要研究围绕I/II期无缝设计开展，借助贝叶斯推断和计算理论，提出临床研究中I/II期无缝设计的新的框架，具体研究内容和结果如下：1贝叶斯I/II期无缝设计新框架—SEARS设计框架的提出SEARS设计框架与其它贝叶斯I/II期无缝设计相比在设计上的突出不同之处是：SEARS设计思路通过引入I-II期进阶法则等期中分析检验策略，使得临床研究在I期进行的过程中，有潜力的药物或剂量即可进入II期进行研究，从而形成，I期中有II期，II期中有I期的I期和II期共存和同时进行研究且各期间可相互共享信息的局面，这使得SEARS设计具有了能够客观反映临床试验无缝本质的特点。SEARS设计的I期MTD自适应探索方案采用贝叶斯I期设计领域中的mTPI设计思想，II期采用Huang提出的自适应随机化分配方法来对每组受试对象进行动态最优随机分配；I期和II期内均设有药物毒性期间检验法则，以保证受试对象的安全性，I期和II期内还设有剂量无效去除期中分析法则，使得已显示疗效没有前景的药物剂量离开临床试验研究，以最大程度的使受试对象可从临床研究中受益，避免无效药物在临床研究中的继续留驻。此外，根据实际I期临床试验的例数一般不超过30例的经验，限定SEARS设计中I期的试验例数最大为30例。2终点类型不同时SEARS设计中的建模与计算这里的终点指的是反应药物疗效的指标。当终点为二分类时，采用了稳健的Beta-Binomial模型对药物有效率进行建模，因为此时有效率存在共轭先验分布，因此相关的计算较为容易，估计结果也可靠、稳定。当疗效终点为连续型时，分别采用了平方项logistic模型和四参数Emax模型对药物有效率建模，由于此时后验分布形式复杂，不存在共轭先验分布族，需要对上述模型分别构造MCMC算法以实现试验过程中模型参数的序贯估计。具体是：对于平方项logistic模型，开发了随机游走Metropolis-Hastings抽样算法，对于四参数Emax模型，开发了Gibbs内嵌M-H抽样算法。在各类模型计算方法的基础上，通过SEARS设计与传统设计和XJT贝叶斯自适应I/II期无缝设计的模拟研究，得出结论为①SEARS设计可有效的节省试验所需样本量，且同时能够保持较高的试验功效；②SEARS设计能够在各种复杂临床试验场景下，找寻到最优的药物剂量，并将绝大部分的受试对象分配到最优剂量下进行临床试验，此设计的临床表现充分满足伦理学的要求；③采用非线性模型的平方项logistic模型和四参数Emax模型SEARS设计，设计效果同模型与研究的临床场景是否相近有关，在试验场景能够由模型所表达时，设计效果优良，否则，结果可能不理想。因此，若将疗效反应数据从连续型转化为二分类型不损失临床意义的情况下，建议采用基于Beta-Binomial模型的SEARS设计，否则，采用基于复杂模型的设计时，需事先仔细研究试验场合与模型的契合程度，需持谨慎态度。本文的另一项工作是与上述研究独立的有关最优设计理论中非线性模型的最优设计存在性理论研究。由于非线性模型的Fisher信息矩阵中含有未知参数，使得寻找最优设计点及其权重的最优设计在理论上遇到了困难。最优多阶段设计是解决此类问题的途径。虽已有若干模拟研究论证了最优多阶段设计的有效性，但鲜见相关的理论研究。我们的工作是：以Dragalin提出的三类S型Emax非线性模型为例，用新的数学方法构建对应的信息矩阵，以Yang的定理为基础，得到了以上述模型为例，不依赖最优准则和未知参数的非线性最优设计的存在性定理，给出了严格数学证明。此定理的结论为：在以上述三类非线性模型为代表的类中，存在最优设计，且最优设计的设计点最多不超过4个。这个结果大大缩小了搜寻非线性模型最优设计的范围，使得应用最优设计的场合更加广阔。本文的创新点和贡献如下：①提出了贝叶斯临床自适应设计研究领域I/II期无缝设计的新设计框架-SEARS设计框架；②获得了平方项logistic模型和四参数Emax模型的MCMC抽样算法；③编写了SEARS设计模拟研究程序，研发了可直接应用于临床实践的操作程序。本项目程序代码总计近3,500行；④在最优设计领域，给出了非线性模型场合下的最优设计存在性定理。本文提出的SEARS设计框架，应用研发的程序，可直接应用于实际药物临床研发之中；本文给出的最优设计存在性定理，缩小了在非线性模型场合下寻找最优设计的范围，其证明为进一步深入研究最优设计理论，提供了理论工具。
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标签：贝叶斯自适应设计论文; 期无缝设计论文; 抽样算法论文; 最优设计论文;