论文摘要
冬凌草甲素（Oridonin, ORI）是从唇形科（Labtea）香茶菜属（Rabdosia）植物冬凌草的主要抗癌有效成分,体外研究表明ORI抗癌谱较广,临床上主要用于治疗急性白血病、原发性肝癌和中晚期食管癌。但因其水溶性较低,临床上常用吐温-80和无水乙醇溶解后给药,给药后存在严重过敏反应,使其应用受到限制。本文的目的是制备具有较高包封率和载药量、稳定性好的ORI嵌段共聚物胶束,为此进行了如下研究：以聚乙二醇单甲醚5000（mPEG）和丙交酯（D,L-LA）为原料,以辛酸亚锡为催化剂采用熔融开环聚合法,合成了一系列聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物（PEDLA）。以核磁共振波谱（1H-NMR）和红外分析法（IR）对共聚物结构、组成和分子量进行了表征。结果表明,PEDLA的结构和组成与设计相一致。建立了ORI嵌段共聚物胶束的体外分析方法,在0.5-100 mg/L的浓度范围内的线性关系良好。精密度实验回收率实验结果均符合方法学要求。测定了ORI在pH7.4缓冲盐中的溶解度为0.89mg/mL,油水分配系数的对数值lgP约为1.19。建立了ORI的包封率测定方法,方法学考察结果均符合要求,可以用于ORI胶束包封率的测定。以合成的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物（PEDLA）为辅料,选择用溶剂扩散法制备ORI嵌段共聚物胶束。通过对胶束处方和制备工艺的考察,确定了ORI嵌段共聚物胶束的最佳处方和制备工艺：选择用乙醇：丙酮（4：1）混合液为有机溶剂,聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和ORI的比例为13.3：1（w／w）,40℃下挥散有机溶剂。并确定了ORI胶束的冻干工艺及处方：预冻温度为-70℃,预冻时间为6h,干燥时间确定为30h。冻干保护剂为甘露醇和海藻糖（1：2）,冻干保护剂量为10%（w／v）。进行了ORI嵌段共聚物胶束冻干粉的性质考察,冻干前后药物含量、包封率及胶束粒径无显著变化,ζ电位的测定显示空白胶束和ORI嵌段共聚物胶束的ζ电位分别为-3.7mv和-18.9 mv。选择pH7.4的磷酸盐缓冲液作为ORI嵌段共聚物胶束的体外释放介质,结果显示ORI嵌段共聚物胶束体外释药行为主要分为突释和缓释两相。前2h属于药物的突释阶段,共释放了全部药量的26%左右,至72h时累积释放出药物总量的80%左右。对ORI嵌段共聚物胶束冻干粉进行了长期稳定性和加速稳定性考察,结果显示ORI嵌段共聚物胶束在4℃冷藏条件下和在25℃±2℃,相对湿度60%±10%条件下放置3个月比较稳定。建立了大鼠血浆中ORI的高效液相色谱分析法,对ORI嵌段共聚物胶束和普通注射液进行了大鼠体内药动学考察,结果显示采用3P87药物动力学处理程序对测定结果进行模型拟合,结果表明,以三室模型描述药物在体内的动态过程最合适。ORI普通注射液的药动参数为t1/2π=0.158h, t1/2α=1.179h, t1/2β=8.404h, AUC0-∞=7.686（mg/L）·h, MRT0-∞=9.261h。ORI嵌段共聚物胶束的药动参数为t1/2π=0.095h, t1/2α=3.097h, t1/2β=48.68h, AUC0-∞=16.75 （mg/L）·h, MRT0-∞=17.37h。分析结果说明ORI嵌段共聚物胶束在大鼠体内的药动学行为,具有明显得缓释效应,AUC0-∞值为注射液的2.19倍。
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标签：冬凌草甲素论文; 聚乙二醇单甲醚聚乳酸论文; 嵌段共聚物胶束论文; 高效液相色谱法论文; 药代动力学论文;