手性药物沙美特罗的合成及分析

论文摘要

沙美特罗是由葛兰素史克公司研制的一种药效持久,选择性高的β2-肾上腺受体兴奋剂,具有药效强,作用时间久,肺外不良反应小,耐受性小等特点,是目前治疗哮喘病最为理想的药物。2003年该药物为全球销售领先的十大药物之一。有研究表明沙美特罗的两个对映体效用有所区别:（S）-沙美特罗对β2-肾上腺受体的亲和性约为（R）-沙美特罗的七分之一,但是（S）-沙美特罗对β2-肾上腺受体的选择性却比（R）-沙美特罗高出四倍。此外单一构型的沙美特罗相比外消旋的沙美特罗表现出较少的不良反应。因此研究高效合成沙美特罗光学异构体的方法具有重要意义。本文对沙美特罗的全合成工艺进行进一步的优化。缩短工艺路线,提高各反应的产率,降低操作难度。同时利用核磁共振法,气相色谱法,液相色谱法,气质分析,液质分析等方法分析各中间体。沙美特罗有一个手性中心,具有两个光学对映体。本文中设计合成新配体S,S-DiMeTsDPEN。该配体与钌金属配位制得手性催化剂,以甲酸钠为氢源,在水相中反应得到单一构型的沙美特罗关键中间体。利用同一配体催化合成药物福莫特罗等手性中间体,也取得较高的光学纯度的中间体。外消旋化合物,各个光学对映体的理化性质非常相似,常规分析方法难以实现分离、分析。本文摸索手性拆分条件,拆分手性配体。在光学纯度分析工作中采用柱前衍生,利用核磁共振光谱仪,液相色谱仪成功分析各个对映体的光学纯度。在分析各药物关键手性中间体的实验中,采用不同手性固定相液相色谱柱,摸索分析条件,分析手性中间体的光学纯度。实验结果显示设计合成的手性配体有很好的对映选择性,催化合成的中间体经过液相分析,其光学纯度均达到ee%值85%以上。采用该方法合成手性药物与常规的手性拆分方法及硼烷不对称催化等方法相比在提高产率的同时也大大减低了操作难度,对于药物的研究与开发具有一定意义。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 引言
• 1.1 手性药物的概述
• 1.1.1 手性药物与其对映体之间的药理活性差异
• 1.1.2 手性药物广阔的市场前景
• 1.2 现代手性技术
• 1.2.1 从动植物中分离天然手性化合物
• 1.2.2 利用现代分离技术拆分外消旋体
• 1.2.3 利用不对称合成技术直接合成特定构型的手性化合物
• 1.3 哮喘药物沙美特罗的研究进展
• 1.3.1 哮喘病的病理以及常用的药物
• 1.3.2 抗哮喘药物沙美特罗的发展
• 1.3.3 沙美特罗的合成和不对称催化
• 1.4 本论文的主要内容
• 1.4.1 研究内容
• 1.4.2 技术关键
• 1.4.3 创新与意义
• 第二章 手性配体的合成与分析
• 2.1 前言
• 2.2 实验的仪器与试剂
• 2.2.1 主要的试剂与药品
• 2.2.2 主要仪器
• 2.3 手性配体的合成
• 2.4 手性配体的分离与分析
• 2.4.1 2-双（3，5-二甲基苯基）-1，2-乙二胺的拆分
• 2.4.2 HPLC分析手性配体光学纯度
• 1H-NMR分析手性配体光学纯度'>2.4.3¹H-NMR分析手性配体光学纯度
• 2.4.4 旋光度的测定
• 第三章 手性药物的不对称催化与光学纯度的分析
• 3.1 概述
• 3.2 主要试剂与仪器
• 3.2.1 主要试剂
• 3.2.2 主要仪器
• 3.3 实验部分
• 3.3.1 不对称氢转移制备a-溴代苯乙醇
• 3.3.2 HPLC分析手性a-溴代苯乙醇
• 3.3.3 不对称氢转移制备沙美特罗手性中间体
• 3.3.4 HPLC分析手性沙美特罗中间体
• 3.3.5 不对称氢转移制备福莫特罗手性中间体
• 3.3.6 HPLC分析手性药物福莫特罗中间体
• 3.4 结果与讨论
• 第四章 沙美特罗的合成
• 4.1 前言
• 4.2 主要试剂和仪器
• 4.2.1 试剂
• 4.2.2 主要仪器
• 4.2.3 溶剂的精制
• 4.3 合成路线的选择与改进
• 4.3.1 中间体11的合成
• 4.3.2 手性中间体15的合成
• 4.3.3 各个中间体的对接反应
• 4.4 结果与讨论
• 第五章 结果与展望
• 5.1 结果与讨论
• 5.2 不足与展望
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文