哮喘治疗药物-22R环索奈德的合成研究

论文摘要

哮喘是世界上最常见和最难治愈的慢性疾病之一,Altana制药公司研发上市的环索奈德是治疗哮喘和过敏性鼻炎的很有前途的甾体药物。所报道的均由孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-11β,16α,17α,21-四羟基为原料,其原料价格昂贵,无大规模工业化装置,而且此合成方法或有专利保护。为此本文经过大量试验摸索,建立以11β,16α,17α,21-四羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯为原料,经过硅醚保护、水解、酯化、脱保护、缩醛五步反应,制备了高纯度的22R环索奈德。与已报道的合成路线比,大幅降低了成本,实现了该药物的国产化,并拥有自主知识产权。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 哮喘概述
• 1.2 环索奈德及其概述
• 1.2.1 环索奈德性质
• 1.2.2 环索奈德药理研究
• 1.2.3 环索奈德药代学研究
• 1.2.4 环索奈德临床研究
• 第二章 环索奈德合成路线的筛选与设计
• 2.1 文献部分
• 2.1.1 环索奈德合成文献
• 2.1.2 布地奈德的合成
• 2.2 路线设计
• 第三章 实验部分
• 3.1 原料来源与规格
• 3.2 分析方法与仪器
• 3.3 实验部分
• 3.3.1 路线一
• 3.3.2 路线二
• 3.3.3 路线三
• 3.3.4 路线四
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 环索奈德合成路线的讨论
• 4.1.1 环索奈德合成路线一
• 4.1.2 环索奈德合成路线二
• 4.1.3 环索奈德合成路线三
• 4.1.4 环索奈德合成路线四
• 4.1.4.1 硅醚化
• 4.1.4.2 21位酯水解
• 4.1.4.3 21异丁酸酯化
• 4.1.4.4 16位羟基保护的脱除
• 4.1.4.5 环索奈德的缩醛合成
• 4.1.4.6 粗产品的重结晶
• 4.2 结论
• 4.3 21位酯化物提高R异构体含量的原理
• 第五章 结构解析
• 5.1 22（R）环索奈德核磁解析
• 13C-NMR的解析'>5.1.1¹³C-NMR的解析
• 1H-NMR的解析'>5.1.2¹H-NMR的解析
• 5.2 22（R）环索奈德X射线衍射
• 5.2.1 X射线单晶衍射法
• 5.2.2 环索奈德溴代物合成
• 5.3 22（S）环索奈德的合成及解析
• 5.3.1 22（S）环索奈德的合成
• 5.3.2 22（S）环索奈德的NMR解析
• 5.4 22（R）环索奈德质谱解析
• 参考文献
• 发表论文和科研情况说明
• 致谢
• 附图