论文摘要
氟比洛芬（Flurbiprofen,Flu）属非甾体类抗炎药,是非选择性环氧化酶（oycloxygenase,COX）抑制剂,抑制花生四烯酸代谢中的COX-1和COX-2,减少前列腺素的合成,具有解热、镇痛、抗炎作用。该药对胃肠道的不良反应较大,消除半衰期短（约3.9h）,需频繁给药,而经皮途径给药制剂具有绕过肝脏首过效应、无胃肠道刺激、恒速给药等优点。因此,本研究选择工艺相对简单、质量可控的凝胶剂作为氟比洛芬的给药途径,并对凝胶剂的基质、透皮特性和质量进行了研究。本研究首先建立了高效液相法测定Flu的分析方法,然后进行了Flu的处方前研究,包括不同溶液中的溶解度、稳定性以及表观油水分配系数。结果表明,Flu在正辛醇/水系统中的表观油水分配系数为68.2;氟比洛芬在PBS中稳定,且溶解度随pH值的升高而增大。以carbomer 940、CMC-Na、HPMC K4M、高粘度海藻酸丙二醇酯（kelooloid-NF）四种凝胶基质为研究对象,考察其对药物体外释放、透皮性质、皮肤滞留量的影响。结果表明,氟比洛芬在同种材料的基质中,药物释放速度随着基质浓度减小而加快,四种凝胶基质体外释放行为均符合Higuchi方程。药物从1%carbomer凝胶以及各浓度kelooloid-NF、CMC-Na凝胶释放较快;Flu在同种材料的基质中,经皮渗透速率（J）和12h累积透过量（Q）随着基质浓度增加而减小。4%CMC-Na、1%carbomer凝胶基质的J为36.8±3.6、34.1±5.6μg·cm-2·h-1,Q为441.7±42.7、401.5±77.0μg·cm-2。HPMC凝胶基质的J和Q均为四种凝胶中最小;不同浓度四种不同基质的凝胶12h皮肤滞留量均无显著性差异。最终选择1%carbomer 940为最优凝胶基质。本研究还考察了七种促渗剂及其组合对氟比洛芬凝胶体外透皮特性的影响。结果表明,丙二醇、薄荷醇、油酸和N-甲基吡咯烷酮对氟比洛芬凝胶有一定促渗作用,且随着浓度的增加促渗作用增加。尿素、氮酮对氟比洛芬凝胶却显示了抑制渗透作用,且随着浓度的增加抑制作用增加。促渗剂的联用,以25%乙醇+5%薄荷醇+15%甘油为最优促渗组合。此外,当含药量2%时凝胶的J和Q达到最大,分别为309.4±15.6μg·cm-2·h-1和3789.1±326.2μg·cm-2。制备氟比洛芬单乙胺盐、氟比洛芬钠盐和氟比洛芬羟丙基-β-环糊精（hydroxypropyl-β-oyolodextrin,HP-β-CD）包合物改善氟比洛芬水溶性,并考察其对氟比洛芬透皮特性的影响。结果表明,氟比洛芬钠盐J和Q显著低于氟比洛芬;氟比洛芬单乙醇胺盐J和Q略高于氟比洛芬,但并无显著性差异;Hp-β-CD包合氟比洛芬之后有渗透抑制作用,且随着HP-β-CD浓度的增加抑制作用增加。按最佳处方制备了三批氟比洛芬凝胶样品,并从体外释放、透皮特性、含量、稳定性等方面对氟比洛芬凝胶进行质量评价。结果表明,氟比洛芬凝胶工艺可靠、质量稳定。
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