大黄结肠靶向片剂的研制

论文摘要

口服结肠靶向定位给药系统是通过药物传递技术，使药物口服后在上消化道不释放，将药物运送到人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，从而使药物在人体结肠发挥局部或全身治疗作用的释药剂型。本课题利用对结肠炎疗效显著的中药大黄为目标药物，并根据人体胃肠道pH值变化的生理特点，目的为将其制成具有结肠定位释药特性的pH依赖型靶向制剂。实验共分提取有效成分和靶向制剂的制备两部分进行。提取部分：根据药物的理化性质，实验采用水解提取的方法，通过单因素实验和正交实验，以大黄蒽醌为主要有效成分，确定了水解提取工艺的最佳条件：15％硫酸：氯仿（体积比）：1：5；56℃。并通过碱溶酸沉法进行分离，所得大黄提取物中大黄素含量为40.01％，较原全药大黄素含量0.20％提高200倍。片剂制备部分：利用高效液相色谱测定片剂的体外释放度和含量，色谱条件为：Alltech ODS C8柱；流动相：甲醇：0.05％磷酸（85：15）；λ：254nm；流速：1.0mL／min。在人工胃液、人工小肠液和人工结肠液介质中，大黄素在2.6～15.6μg／mL范围内药物浓度和峰面积呈良好的线性关系，经方法学验证，利用该方法所得的数据准确、重现性好。所得片芯的最佳处方：100片用量：大黄提取物：2.5g淀粉：6g聚乙二醇4000：3g乳糖：8.1g硬脂酸镁：Q．S羧甲基淀粉钠：Q．S水：Q．S所得包衣液的最佳处方：乙醇：400mL丙烯酸树脂Ⅲ号：24g邻苯二甲酸二乙酯：8g吐温-80：Q．S蓖麻油：Q．S包衣膜的最佳增重：20％结论：所制备的结肠靶向片剂外观性状、鉴别、片重差异、含量、释放度、稳定性各项指标均符合中国药典2005版要求。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1.绪论
• 1.1 结肠靶向制剂的研究进展
• 1.1.1 结肠的生理与药物的吸收
• 1.1.2 临床意义和作用
• 1.1.2.1 提高疗效,降低不良反应
• 1.1.2.2 方便临床给药,提高顺应性
• 1.1.2.3 使对胃酸不稳定药物的口服给药成为可能
• 1.1.2.4 开发24小时缓控释制剂
• 1.1.3 口服结肠定位给药系统的设计原理
• 1.1.3.1 时滞型释药系统
• 1.1.3.2 pH依赖型释药系统
• 1.1.3.3 酶触发型释药系统
• 1.1.3.4 脉冲式的结肠靶向系统
• 1.1.3.5 压力依赖型释药系统
• 1.1.3.6 直接靶向于结肠巨嗜细胞和M细胞的定位系统
• 1.1.4 结肠定位给药的制剂工艺
• 1.1.4.1 包衣
• 1.1.4.2 制备骨架片
• 1.1.4.3 前体药物技术
• 1.1.5 口服结肠靶向给药系统的评价方法
• 1.1.5.1 口服结肠靶向给药系统的体外评价方法
• 1.1.5.2 口服结肠靶向给药系统的体内评价方法
• 1.1.6 中药的结肠靶向给药系统研究
• 1.2 包衣技术在药剂中的应用
• 1.2.1 包衣的目的
• 1.2.2 包衣的基本类型
• 1.2.2.1 包糖衣
• 1.2.2.2 装胶囊
• 1.2.2.3 压制包衣
• 1.2.2.4 薄膜包衣
• 1.2.3 薄膜包衣原理及方法
• 1.2.3.1 包衣膜的形成机理
• 1.2.3.2 包衣的方法
• 1.3 大黄素的研究进展
• 1.3.1 大黄素的结构及性质
• 1.3.1.1 结构
• 1.3.1.2 物理性质
• 1.3.1.3 酸性
• 1.3.1.4 颜色反应
• 1.3.2 提取方法
• 1.3.2.1 高速逆流色谱
• 1.3.2.2 渗漉提取法
• 1.3.2.3 煎煮提取法
• 1.3.2.4 碱提酸沉法
• 1.3.3 分离方法
• 1.3.3.1 pH梯度萃取法
• 1.3.3.2 色谱分离法
• 1.3.3.3 硅胶色谱法
• 1.3.3.4 聚酰胺色谱法
• 1.3.3.5 聚酰胺和葡聚糖凝胶色谱法
• 1.3.4 大黄素的药理作用
• 1.3.4.1 对消化系统的影响
• 1.3.4.2 对泌尿系统的影响
• 1.3.4.3 对心血管系统的影响
• 1.3.4.4 对病原微生物的作用
• 1.3.4.5 抗肿瘤作用
• 1.3.4.6 对免疫系统的影响
• 1.3.4.7 抗炎作用
• 1.3.4.8 其它作用
• 2.大黄提取及分离工艺的研究
• 2.1 试验原料和仪器
• 2.1.1 试验原料
• 2.1.2 实验仪器
• 2.2 提取工艺的研究
• 2.2.1 提取方法的选择
• 2.2.2 大黄葸醌含量测定检测体系的建立
• 2.2.2.1 显色剂的选择与配制
• 2.2.2.2 对照品溶液的制备
• 2.2.2.3 标准曲线的绘制
• 2.2.2.4 精密度实验
• 2.2.2.5 稳定性实验
• 2.2.2.6 重现性实验
• 2.2.2.7 供试品溶液的制备
• 2.2.2.8 样品中蒽醌含量的测定
• 2.2.3 提取工艺优化
• 2.2.3.1 提取工艺
• 2.2.3.2 影响提取因素的确定
• 2.2.3.3 单因素实验
• 2.2.3.4 正交实验优化提取工艺
• 2.2.3.5 最佳提取条件的确定
• 2.2.3.6 重现性实验
• 2.3 分离工艺的研究
• 2.3.1 大黄素含量测定检测体系的建立
• 2.3.1.1 分析方法的选择
• 2.3.1.2 色谱条件
• 2.3.1.3 对照品溶液的制备
• 2.3.1.4 大黄素标准品的色谱图
• 2.3.1.5 标准曲线的绘制
• 2.3.1.6 精密度实验
• 2.3.1.7 稳定性实验
• 2.3.1.8 重现性实验
• 2.3.2 实验方法
• 2.3.3 样品溶液的制备
• 2.3.4 含量测定及结果
• 2.4 本章小结
• 3.大黄结肠靶向片剂质量检测体系的建立
• 3.1 试剂与仪器
• 3.1.1 试剂
• 3.1.2 仪器
• 3.2 大黄素体外分析方法的建立
• 3.2.1 色谱条件
• 3.2.2 标准贮备液的配制
• 3.2.3 溶剂选择
• 3.2.3.1 人工胃液（0.1mol/L的盐酸溶液）的配制
• 3.2.3.2 人工小肠液（pH6.8磷酸缓冲液）的配制
• 3.2.3.3 人工结肠液（pH7.4磷酸缓冲液）的配制
• 3.2.4 标准曲线的绘制
• 3.2.4.1 以人工胃液作溶剂的标准曲线
• 3.2.4.2 以人工小肠液作溶剂的标准曲线
• 3.2.4.3 以人工结肠液作溶剂的标准曲线
• 3.2.5 方法回收率
• 3.2.6 方法精密度
• 3.2.7 重复性
• 3.3 体外释放度测定方法的建立
• 3.3.1 片芯释放度方法的建立
• 3.3.1.1 样品溶液的制备
• 3.3.1.2 累计释放度的测定
• 3.2.1.3 体外释放度测定条件的选择
• 3.3.2 大黄结肠靶向片剂释放度方法的建立
• 3.3.2.1 释放介质的选择
• 3.3.2.2 各个释放介质内溶出时间的选择
• 3.3.2.3 样品溶液的制备
• 3.3.2.4 累计释放度的测定
• 3.4 大黄结肠靶向片剂主药含量测定方法
• 3.4.1 色谱条件
• 3.4.2 样品溶液的配制
• 3.4.3 大黄素含量的测定
• 3.5 本章小结
• 4.大黄结肠靶向片剂制备工艺的研究
• 4.1 试剂与仪器
• 4.1.1 试剂
• 4.1.2 仪器
• 4.2 片剂剂量的确定
• 4.3 大黄结肠靶向片剂片芯制备工艺的研究
• 4.3.1 片芯制备工艺
• 4.3.2 辅料的选择
• 4.3.2.1 填充剂的选择
• 4.3.2.2 淀粉和乳糖比例的初步筛选
• 4.3.2.3 助溶剂和用量的选择
• 4.3.2.4 粘合剂的选择
• 4.3.2.5 崩解剂用量的选择
• 4.3.3 最佳处方工艺的优化
• 4.3.3.1 因素水平的选择
• 4.3.3.2 实验方案和结果
• 4.3.4 片芯的最佳处方确定
• 4.3.5 重现性实验
• 4.4 大黄结肠靶向片包衣工艺的研究
• 4.4.1 处方前研究
• 4.4.1.1 包衣材料的选择
• 4.4.1.2 包衣液配制方法
• 4.4.1.3 包衣方法
• 4.4.2 包衣增重的选择
• 4.4.3 包衣工艺条件的筛选
• 4.4.3.1 包衣机转速的选择
• 4.4.3.2 包衣锅倾角的选择
• 4.4.3.3 喷液流速的选择
• 4.4.3.4 进风温度
• 4.4.3.5 最佳包衣工艺的确定
• 4.4.4 包衣液处方的优化
• 4.4.4.1 正交实验因素水平
• 4.4.4.2 正交实验方案和结果
• 4.4.4.3 最佳包衣液处方的确定
• 4.4.4.4 重现性实验
• 4.5 本章小结
• 5.大黄结肠靶向片剂稳定性研究
• 5.1 药品、材料和仪器
• 5.1.1 药品,试剂
• 5.1.2 仪器
• 5.2 影响因素试验
• 5.2.1 高温考察试验
• 5.2.2 强光考察试验
• 5.2.3 高湿考察试验
• 5.3 加速试验
• 5.4 长期试验
• 5.5 小结
• 6.大黄结肠靶向片剂质量标准研究
• 6.1 试剂与仪器
• 6.1.1 试剂
• 6.1.2 仪器
• 6.2 外观检查
• 6.3 鉴别
• 6.3.1 理化鉴别
• 6.3.2 薄层鉴别
• 6.4 主药含量测定
• 6.5 片重差异检查
• 6.6 释放度检查
• 6.7 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文目录