论文摘要
Ⅱ型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）、冠心病（coronary heart disease, CHD）是由多种遗传和环境因素共同作用所致的复杂多基因病,遗传因素决定并且影响血脂水平,随着生活水平的提高,两种疾病的发病率逐年提高。流行病学研究表明,脂代谢紊乱影响个体对T2DM的易感性,同时也是CHD的危险因素。2001年美国科学家Steppan等报道发现了抵抗素基因（resistin gene）。抵抗素是一种由脂肪细胞分泌的新的激素,又称之为脂肪组织特异分泌因子（adipose tissue-specific secretory factor, ADSF）,其作用对抗胰岛素,使血糖水平升高,脂代谢紊乱。随着人类基因组测序的完成,研究与疾病表型相关的序列变异已成为医学遗传学的一个主要课题。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）作为第三代遗传标记,数量大,分布广,因为它的二态性,检测易于自动化、批量化。在群体水平上系统地筛查鉴定SNP,并通过病例-对照研究和统计学分析,有可能获得与疾病相关联的SNP位点。这对于阐明某些复杂多基因疾病的遗传机理具有重要意义。本课题通过对中国四川汉族T2DM患者、CHD患者和健康个体抵抗素基因已知SNPs的研究和对未知SNPs的筛查,探讨抵抗素基因SNP在中国四川汉族人群的分布及其与T2DM、CHD的相关性。首先我们采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（polymerase chain reaction-restriction fragment polymorphism, PCR-RFLP）的方法,分析了抵抗素基因-394C>G和-420C>G多态位点,并初步探讨它们与血脂代谢和T2DM、CHD的关系。其次,运用变性高效液相色谱技术（denaturing high performanceliquid chromatography, DHPLC）和DNA测序技术筛查抵抗素基因未知SNPs。对于抵抗素基因-394C>G多态位点,我们分析了中国四川汉族318例T2DM患者、173例CHD患者及270例健康对照。结果发现-394C>G多态位点等位基因G的频率在T2DM、CHD、健康对照组中分别是0.3066、0.3555、0.3481,基因频率分布符合Hardy-Weinberg平衡定律。其基因型频率和等位基因频率分布与对照组比较均无显著性差异（P>0.05）。Hua W等筛查了高加索人群抵抗素基因的SNP位点,发现-394C>G多态性在Ⅱ型糖尿病、正常对照组中的G等位基因频率分别为0.36和0.29,两者差异无显著性（P=0.10）。我们报道的在中国四川汉族人群Ⅱ型糖尿病、正常对照组中的G等位基因频率分别为0.31和0.35。高加索人种、中国四川汉族两种族-394C>G多态等位基因频率相近。Logistic回归分析结果显示-394C>G多态位点与Ⅱ型糖尿病、冠心病无相关性。尽管结果显示-394C>G多态位点与Ⅱ型糖尿病、冠心病无相关性,但是在T2DM组GC基因型HDL-C水平较CC基因型显著升高（P<0.05）,而对照组人群GC基因型HDL-C水平较CC基因型显著降低（P<0.05）,在CHD组差异则无统计学意义（P>0.05）。尽管GG与GC基因型HDL-C水平比较无差异性,但在Ⅱ型糖尿病组中GC、GG、CC各基因型HDL-C水平呈梯度下降,而在对照人群中则呈梯度上升。这说明抵抗素基因-394C>G多态性与HDL-C存在较密切的关联。另外,抵抗素基因-394C>G多态位点三种基因型的性别构成在T2DM组中有统计学意义（P=0.033）。说明三种基因型的性别构成与T2DM相关联。这在国内外尚属首次报道。同时,对于抵抗素基因-420C>G多态位点,我们分析了中国四川汉族227例T2DM患者、153例CHD患者及241例健康对照。结果发现-420C>G多态位点等位基因G的频率在T2DM、CHD、健康对照组中分别是0.4009、0.3725、0.3859,基因频率分布符合Hardy-Weinberg平衡定律。其基因型频率和等位基因频率分布与对照组比较均无显著性差异（P>0.05）。T2DM、健康对照组别中,中国人-420C> G多态位点G等位基因频率与欧洲白人比较,差异存在显著性（0.40vs0.27,0.39vs0.26） （P<0.01）。Logistic回归分析结果显示-420C>G多态位点与Ⅱ型糖尿病、冠心病无相关性。尽管结果显示四川汉族人群-420C>G多态位点与Ⅱ型糖尿病、冠心病无相关性,但是这与董艳等研究结果显示华东地区汉族人群抵抗素基因-420C>G的多态性与Ⅱ型糖尿病无相关性一致。我们的研究结果显示,中国四川汉族抵抗素基因-420C>G多态位点中,Ⅱ型糖尿病、冠心病以及对照组人群各基因型间血脂水平的比较均无显著性差异（P>0.05）。Cho等报道在韩国人群中抵抗素基因-420C>G多态位在Ⅱ型糖尿病与对照组人群各基因型间血脂水平的比较均无显著性差异（P>0.05）。这与我们的报道相近。另外,我们运用DHPLC技术筛查到抵抗素基因外显子3（Exon 3）两个新的SNP位点,即﹢585C>T和﹢593G>C。
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