一、硫酸小诺霉素原料组份测定方法探讨（论文文献综述）
崔玉梅[1]（2021）在《丹参提取物在抗耐药金黄色葡萄球菌感染中的应用》文中研究指明金黄色葡萄球菌是临床细菌感染性疾病和畜牧养殖过程中的主要致病菌之一,其感染后一般表现出发病快和病程短等急性感染症状。近年来,金黄色葡萄球菌的耐药性越来越严重,临床上已经出现了多重耐药金黄色葡萄球菌感染病例。其已对临床上常见的抗生素包括氨基糖苷类、β-内酰胺类、大环内脂类和喹诺酮类等产生了不同程度的耐药性,其中对青霉素类和头孢菌素类的耐药程度更深和范围更广。耐药金黄色葡萄球菌的分离率在畜禽体内及其相关环境中较高,如在奶牛乳房炎致病菌和泌尿系统相关致病菌中,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌占有重要地位。因此,针对畜牧养殖过程中出现的金黄色葡萄球菌感染预防和治疗的相关研究意义重大。在防控细菌感染过程中,掌握细菌致病性和耐药性同样至关重要。在金黄色葡萄球菌感染后期或其进入生长后期主要表达如成孔毒素、超抗原外毒素和细胞毒性酶等破坏宿主细胞获取营养物质或干扰宿主免疫细胞功能的分泌型毒力因子。针对细菌主要毒力因子Hla进行有效抑制可有效缓解金黄色葡萄球菌对机体组织细胞造成损伤。这一抗毒力策略已得到科研人员广泛认可和深入研究。本研究通过筛选发现丹参提取物可有效提高氨基糖苷类和β-内酰胺类等抗生素的体外抗菌活性,同时可显着抑制金黄色葡萄球菌Hla的生物学活性。因此,本研究首先针对丹参进行提取工艺研究,通过超声提取法、单因素考察及正交试验法优选了最佳提取工艺,即用20倍量80%乙醇提取3次,每次1.5 h。通过对丹参中隐丹参酮提取工艺的摸索和优化,初步得到了丹参提取物,其主要成分隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA和丹酚酸B的含量分别为0.33%、0.05%、0.44%和9.02%。本研究通过最小抑菌浓度试验、生长曲线试验和时间-杀菌曲线试验等确定了丹参提取物及其有效成分与氨基糖苷类和β-内酰胺类等多种不同抗生素的体外协同抗菌作用。丹参提取物与硫酸庆大霉素、头孢噻吩钠和硫酸多黏菌素B等联合对典型MRSA菌株USA300的协同指数FIC均小于0.5,表明丹参提取物与抗生素的协同抗菌作用具有广谱性。进一步研究确定隐丹参酮或丹酚酸B与硫酸庆大霉素联合具有显着的协同抗菌作用（FIC<0.5）,丹参酮Ⅰ或丹参酮ⅡA与硫酸庆大霉素仅有相加作用或无效。丹参提取物在亚抑菌浓度条件下对金黄色葡萄球菌的体外生长无显着影响,与单独药物处理相比,1/4×MIC的硫酸庆大霉素和丹参提取物联合后10 h之内可将处理孔中的受试菌全部杀死。通过溶血试验、荧光定量PCR试验、蛋白免疫印迹分析和细胞毒性检测等试验确定了丹参提取物可有效抑制Hla的溶血活性和保护细胞损伤作用。结果表明,丹参提取物浓度为8μg/m L及以上时可显着抑制金黄色葡萄球菌培养物上清中Hla和原核表达的重组Hla的溶血活性作用。其主要成分隐丹参酮浓度在2μg/m L时可显着抑制Hla的溶血活性。活死细胞染色试验和LDH试验结果显示当丹参提取物浓度达到128μg/m L时,对金黄色葡萄球菌介导的细胞损伤具有保护作用。本研究在对丹参提取物有效成分全面分析和对主要辅料进行筛选的基础上,参考上市的类似产品的处方组成制备了丹参提取物注射液,最终确定以丹参提取物为主成分,亚硫酸钠为抗氧化剂,苯甲醇为抑菌剂,聚山梨酯-80为增溶剂,成功制成了丹参提取物注射液。并对丹参提取物注射液进行了初步的药效学和毒理学考察。结果显示,丹参提取物注射液具有一定的治疗效果,丹参提取物注射液与硫酸庆大霉素联合后治疗效果更佳,可显着缓解感染小鼠肺组织病理变化,降低肺组织中的菌落定殖以及改善肺组织的炎症程度。小鼠急性毒性试验结果显示,丹参提取物注射给予小鼠腹腔注射5400 mg/kg仍未出现任何动物死亡,处死小鼠并解剖未发现明显的眼观病理变化,说明丹参提取物注射液具有良好的安全性。进一步通过建立金黄色葡萄球菌蛋雏鸡人工感染模型,对丹参提取物注射液与硫酸庆大霉素注射液联合治疗效果进行评价。研究结果表明,丹参提取物注射液中剂量（0.4 m L/kg）和高剂量（0.8 m L/kg）可显着提高硫酸庆大霉素注射液对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染蛋雏鸡的治疗效果。为后续开展扩大临床试验和靶动物安全性试验奠定前期试验基础。综上所述,丹参提取物在治疗金黄色葡萄球菌感染中具有重要作用,其可显着提高主要抗生素的抗菌作用,同时降低金黄色葡萄球菌的致病力。初步获得的丹参提取物注射液具有显着的治疗效果,且毒性低。
沈淑琳[2]（2021）在《西索米星高产菌株的选育及发酵工艺的优化》文中进行了进一步梳理抗生素作为世界第一大类抗感染药物,在医疗领域具有广泛的应用。西索米星（Sisomicin）是一种氨基糖苷类广谱抗生素,为小单孢菌属的次级代谢产物,其结构和抗菌谱与庆大霉素相似,但抗菌作用更强。以西索米星为前体合成的奈替米星和plazomicin对一些耐药菌活性更高,同时具有更低的耳毒性和肾毒性。然而,与其他抗生素相比,西索米星的发酵水平仍然偏低(1000U·mL-1左右),制约着西索米星及其衍生物的应用。而目前发酵生产西索米星的主要菌株小单孢菌的分子操作体系尚不完善,提高西索米星的发酵水平仍十分困难。本论文以一株西索米星发酵单位为1029 U·mL-1的伊尼奥小单孢菌（Micromonospora inyoensis OG-1）为出发菌株,采用原生质体常压室温等离子体（ARTP）诱变,获得高产西索米星的突变株,对高产突变株进行发酵工艺优化,进一步提高西索米星的生物效价。最后对出发菌及高产突变株的代谢途径关键酶进行转录水平分析,初步解析突变菌株高产西索米星的机理。主要研究结果如下:（1）对产西索米星的伊尼奥小单孢菌进行原生质体诱变。首先为了提高原生质体诱变菌株的再生和选育效果,对制备原生质体过程中溶菌酶的浓度、酶解温度和时间等条件进行优化。结果表明,溶菌酶的最优浓度为1.5g·L-1,37℃酶解60 min时原生质体的形成率与再生率的乘积值最高,原生质体再生效果最好。通过ARTP诱变的方法对伊尼奥小单孢菌原生质体进行诱变,筛选获得一株高产西索米星且遗传较为稳定的突变菌株I4-10,西索米星的生物效价达到1389U·mL-1,较出发菌株提高了35.4%。（2）对高产菌株I4-10进行发酵工艺优化。以诱变获得的高产菌株I4-10为研究对象,对其进行碳源和氮源的优化。结果表明,可溶性淀粉和牛肉粉可以替代白糊精和玉米浆干粉,成为突变菌株I4-10的最适碳源和氮源,采用优化后的培养基发酵西索米星,其生物效价达到1597U·mL-1,较优化前提高了15%。进一步利用响应面实验设计方法对培养基全组分进行优化。Plackett-Burman实验结果表明,黄豆饼粉（热）和DL-蛋氨酸浓度对西索米星生物效价具有显着影响。利用中心复合法设计结合实验验证,发现当黄豆饼粉（热）为32.78g·L-1、DL-蛋氨酸为1.75g·L-1时,西索米星的生物效价最高为1849U·mL-1,较出发菌株提高了80%以上,达到工业化生产西索米星的要求。（3）对突变菌株I4-10高产西索米星的机制进行初步解析。对出发菌及高产突变株中西索米星代谢途径及菌株生长相关的关键酶进行转录水平比较分析,初步推断磷酸戊糖途径的减弱使更多的葡萄糖-6-磷酸用于次级代谢产物西索米星的合成,西索米星合成途径与TCA循环途径的增强可能促使突变菌株高产西索米星,并推测影响菌株合成西索米星的关键酶。
吴宇宁,赵卫,朱晓玥,袁耀佐,张玫,徐寒梅,潘广文,谭力[3]（2016）在《LC-PED法测定硫酸依替米星注射液及硫酸依替米星氯化钠注射液中有关物质》文中提出目的建立硫酸依替米星注射液及硫酸依替米星氯化钠注射液有关物质检查的液相色谱-脉冲安培电化学（LC-PED）检测方法,并与2015版《中国药典》收载硫酸依替米星有关物质第二法——HPLC-ELSD法进行比较。方法新建立方法以0.2mol/L三氟乙酸（含0.05%五氟丙酸,1.5g/L无水硫酸钠,用Na OH调节p H值至3.5）-乙腈=96:4为流动相,柱温为35℃,流速为1.0m L/min,四电位波形检测,柱后加碱（50%氢氧化钠溶液1→25）,流速0.5m L/min。HPLC-ELSD法按照2015版《中国药典》硫酸依替米星有关物质第二法实验。结果新建立方法的LOD（S/N=3）为2ng,LOQ（S/N=10）为6ng;方法精密度良好;依替米星在0.2445μg/m L（r=0.9997）内线性关系良好;与HPLC-ELSD法相比,分离能力更强,灵敏度更高,结果更加准确。结论该方法选择性更好,灵敏度更高,可作为硫酸依替米星注射液与硫酸依替米星氯化钠注射液有关物质检查的常规方法。
常艳,姚尚辰,胡昌勤[4]（2016）在《《中国药典》2015年版庆大霉素C组分限度修订——从相对含量到绝对含量的飞跃》文中提出多组分抗生素通常采用同时控制产品的生物效价和主要组分含量的质控策略。采用绝对含量控制多组分抗生素的组分较采用相对比例控制更能控制产品的风险。因此,《中国药典》2015年版将硫酸庆大霉素和硫酸庆大霉素注射液各论中庆大霉素C组分检查项的质控指标,由相对比例修订为绝对含量。本文系统阐述了如何依据庆大霉素的量效统一化研究结果,确定C组分绝对含量限度的过程;并明确了硫酸庆大霉素及其注射液产品质量提高的方向。对此次硫酸庆大霉素及其注射液质量标准修订的系统总结,可为其他多组分抗生素品种的质量标准修订提供有益的借鉴。
马苏[5]（2015）在《我国动物源细菌耐药性监测的现状及趋势》文中提出动物源细菌耐药性涉及全球性公共卫生,受到国内外高度关注,已经成为兽医和人类健康亟需解决的重要问题。目前,发达国家已陆续建立了抗菌药物耐药性监测系统,其监测数据的运用对合理使用抗菌药物、改善耐药性状况产生了积极的作用。本文系统梳理了我国动物源细菌耐药性监测现状,并研究了丹麦、美国等发达国家细菌耐药性监测方面的经验,分析了我国当前存在的问题并提出了相应的解决方案。对2008年～2014年我国动物源沙门氏茼、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的耐药性监测数据进行分析,并与丹麦（DANMAP）、美国（NARMS）监测数据进行比较,结果表明我国动物源细菌耐药性问题严重,不同动物对不同类型抗菌药物的耐药性不同。调查1992株沙门氏菌对9大类13种抗菌药物的耐药性检测数据显示,猪源沙门氏菌的耐药性明显高于鸡源沙门氏菌。猪源沙门氏菌对四环素、磺胺类、氨苄西林的耐药性较高,而对头孢噻呋的耐药率最低;鸡源沙门氏菌对多粘菌素E、磺胺类药物的耐药率较高,对氧氟沙星、氟苯尼考最敏感。调查1638株金黄色葡萄球菌对8大类13种抗菌药物的耐药性检测数据显示,猪源、牛源金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类耐药率最高,对大环内酯类和磺胺类药物次之,对头孢类（头孢西丁、头孢噻呋）和糖肽类（万古霉素）敏感。调查18805株大肠杆菌对9大类13种抗菌药物的耐药性检测数据显示,猪源、鸡源大肠杆菌对磺胺类、四环素类和p-内酰胺类的耐药性最高,其次是氟苯尼考和氟喹诺酮类抗菌药物,对头孢类和多粘菌素类敏感。通过调查研究发现2008年～2013年间,丹麦猪源沙门氏菌、猪鸡源大肠杆菌对四环素、氨苄西林、磺胺类药物的耐药率逐年上升;2008年～2011年间,美国猪源沙门氏菌耐药率逐年降低,鸡源大肠杆菌耐药率变化不大。我国猪、鸡源大肠杆菌对这些药物的耐药率处于高水平状态,变化不明显。3个国家对不同类型抗菌药物耐药率变化趋势相似,但与丹麦和美国相比,我国动物源沙门氏菌、大肠杆菌的耐药率处于较高水平。为借鉴发达国家细菌耐药性监测的做法和经验,本文选取了丹麦、美国、澳大利亚、加拿大等具有代表性的国家,对其细菌耐药性监测管理体系进行了对比分析,研究表明虽然抗菌药物耐药性监控系统在许多国家已经实施,但只有少数国家拥有全国监控网络,能实现定期、及时报告耐药性和抗菌药物使用趋势。这些国家的监测系统开展工作的范围和规模各不相同。部分在国家层面、部分在地区层面,部分国家实现了跨国合作。大部分国家均监测鸡、猪、牛,美国和丹麦还对火鸡进行监测。多数国家监测的细菌为致病菌和指示菌两大类,包括沙门氏菌、弯曲杆菌、大肠杆菌、肠球菌等。美国每年根据具体情况调整监测抗菌药物的种类,2010年对沙门氏菌监测的抗菌药物包括16种。丹麦监测的抗菌药物共有29种,其中对沙门氏菌监测18种。本研究通过调查比较美国、丹麦等国家和我国的动物源细菌耐药性情况和监测体系发现,我国的动物源细菌耐药性问题相对严重,尤其沙门氏菌和大肠杆菌对兽医临床常用的药物如p-内酰胺类、四环素类和磺胺类药物耐药率较高。我国的耐药性监测体系建设起步较晚,尽管近年来有一定发展,但在监测范围、区域合作、资金投入、管理体系等方面存在差距。本文基于我国动物源细菌耐药性监测现状,结合国外发展经验,认为需要着重在建立健全耐药性监测法规制度、落实管理和监测职能、优化监测网络、科学制定监测计划、正确运用监测结果和保证工作经费等方面加强工作,提高我国细菌耐药性监测水平,为指导抗菌药物合理应用、促进健康养殖和保障食品安全提供基础数据和理论依据。
宋汉敏,刘英,王立萍,李少杰[6]（2014）在《硫酸庆大霉素原料及其制剂杂质谱分析》文中提出目的探讨硫酸庆大霉素原料和注射液的的杂质控制策略。方法采用高效液相色谱法,分析硫酸庆大霉素原料和注射液的杂质谱,并比较其变化。结果硫酸庆大霉素原料和注射液性质稳定,破坏性实验和影响因素实验中均未产生新的杂质,原料杂质决定于菌株和发酵工艺,制剂过程中杂质谱无变化。结论通过对硫酸庆大霉素及其注射液杂质谱的研究,可以有目的的控制一些杂质,为质量控制提供参;同时可以分析其样品来源,为日常质量监督提供参考。
肖剑萍[7]（2014）在《暗霉素定向生物合成研究》文中研究指明妥布霉素是临床使用的重要抗生素,其产业化生产菌黑暗链霉菌Tt-49主产安普霉素、氨甲酰妥布霉素和妥布霉素等复合物。利用基因工程技术,先阻断安普霉素的生物合成,后进一步阻止氨甲酰基修饰,获得单组分妥布霉素工程菌。在此基础上,插入可能负责庆大霉素C3’,C4’脱羟基作用的基因模块,探索其与安普霉素和妥布霉素生物合成基因组合的可能性。具体内容如下：1.aprH基因缺失突变株TH304的构建：构建重组质粒pTH407,经接合转移导入黑暗链霉菌Tt-49,得到单交换工程菌TH303。经松弛培养后,利用影印筛选和PCR鉴定,获得aprH基因缺失突变株TH304。经发酵检测,TH304生产力约2250μ/mL,为Tt-49的75%。TLC分析和MS分析确认,TH304不再合成安普霉素,主要积累氨甲酰妥布霉素。但与Tt-49相比,TH304生长周期较长,产孢能力差,不利于生产上的应用。2. aprJ基因缺失突变株TJ302的构建：构建重组质粒pTJ401,导入黑暗链霉菌Tt-49,获得aprJ基因缺失突变株TJ302。发酵结果显示,TJ302不再合成安普霉素,主要积累氨甲酰妥布霉素,总效价约2500 μ/mL,为Tt-49的85%。经考察发现,TJ302生长性状稳定,适合进一步改造。3. tobZ基因缺失突变株TJZ308的构建：将重组质粒pTZ501,导入黑暗链霉菌TJ302,获得tobZ基因缺失突变株TJZ308。发酵结果显示,TJZ308为单组分妥布霉素产生菌,且发酵单位与TJ302相近。发酵提取妥布霉素无需层析分离,就能达到药典规定的质量标准,解决了困扰企业几十年的关键技术难题,填补了国内外的研究空白。4.庆大霉素3’,4’脱羟基酶基因与妥布霉素生物合成基因的组合研究：构建将红霉素启动子ermE*组装于genB3-P-B4基因模块上游的重组质粒pZP606,导入黑暗链霉菌TJZ308,组合至妥布霉素生物合成基因簇的tobZ位点,获得工程菌TZP310。发酵结果显示,TZP310发酵单位显着下降,仅300μ/mL左右。经MS分析确认,genB3-P-B4基因模块的插入,破坏了妥布霉素的正常合成,使代谢产物停滞于尼泊拉胺。5.庆大霉素3’,4’脱羟基酶基因与安普霉素生物合成基因的组合研究：构建重组质粒pDP605,导入黑暗链霉菌ST314,组合至安普霉素生物合成基因簇的aprD3-D4位点,获得工程菌TDP306,其发酵单位与ST314相近。经MS分析确认,TDP306仍积累卡那霉素B, genB3-P-B4基因模块的插入,并未达到定向合成地贝卡星的预期效果。但确定了外源基因的插入位点,为进一步研究庆大霉素3’,4’脱羟基酶基因在链霉菌中的表达,生物合成地贝卡星奠定了基础。
周君裔[8]（2014）在《非霍奇金淋巴瘤代谢组学研究及氨基糖苷类抗生素质量控制方法研究》文中研究指明非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma, NHL）的发病率正逐年增长，目前已成为我国发病率第9位的恶性肿瘤。对于淋巴瘤的早期诊断与早期治疗将会明显改善病人的生存期，提高淋巴瘤患者的生存率，但是目前仍无特异性的早期诊断方法。代谢组学技术从系统水平研究机体小分子代谢物变化规律，疾病诊断是其重要应用领域之一。对于由疾病引起的代谢产物的变化响应进行代谢组学分析，能够帮助人们从代谢下游的角度了解病变过程及体内物质的代谢途径，发现与疾病相关的生物标志物，并辅助临床诊断。本论文首先应用以超高效液相色谱-单四极杆飞行时间质谱联用（UPLC-QTOFMS）和气相色谱-飞行时间质谱联用（GC-TOFMS）为基础的代谢组学技术，从整体上考察非霍奇金淋巴瘤患者和正常人血清及尿液样本间的代谢谱差异。基于本方法得到的血清与尿液代谢轮廓可以明显揭示出非霍奇金淋巴瘤患者和正常人之间的代谢表型差异。再结合多维模式识别技术以及单维统计分析，能够有效地寻找出非霍奇金淋巴瘤患者和健康对照组之间的血清、尿液差异代谢物。鉴定出总共41个浓度变化具有显着差异的代谢物，并且从中进一步筛选出了4个关键代谢标志物，在受试者工作特征曲线（ROC）分析中，曲线下面积（AUC）达到1，具有很高的诊断准确性，为将来全面理解非霍奇金淋巴瘤的发病机制提供了实验基础和一个新的视角，并为提高癌症早期诊断率提供依据。氨基糖苷类抗生素是临床上常用的抗生素，具有抗菌谱广、抗菌能力强、化学性质稳定、水溶性好以及吸收排泄良好的特点。但由于该类抗生素的结构中缺乏紫外吸收基团，因此，目前各国药典中多采用柱前衍生化的高效液相色谱法、电化学检测法或者微生物检定法测定含量。本文分别建立了3种氨基糖苷类抗生素原料药的高效液相色谱-蒸发光散射检测法，可以同时完成对主成分含量的测定及各有关物质的检查。方法专属性强，灵敏度高，简便易行，为氨基糖苷类抗生素原料药及其制剂的含量测定、质量评价提供了方法参考。本课题的主要内容和结果如下：1.采用基于UPLC-QTOFMS技术的代谢组学方法结合多维/单维统计分析研究了非霍奇金淋巴瘤患者和正常对照者的血清代谢谱的差异。本结果表明，利用非监督的PCA方法，能得到非霍奇金淋巴瘤患者与正常人代谢谱分离的趋势，进一步利用有监督的正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）的方法能清晰地发现非霍奇金淋巴瘤病人与正常对照之间的代谢轮廓的差异。通过采用多种筛选标准相结合的思路对差异性代谢物进行了选定与鉴定，发现10个重要差异代谢物表征了与非霍奇金淋巴瘤相关的代谢通路变化，确认与该疾病密切相关的通路变化包括花生四烯酸代谢、类固醇代谢、胆汁酸代谢、氨基酸代谢、糖代谢及卟啉代谢。本结果不但为监测疾病状况下体内重要代谢物的变化提供了坚实可靠的依据，同时也为今后治疗淋巴瘤的药物靶点的寻找提供了可能。2.采用UPLC-QTOFMS技术结合模式识别的方法研究了正常人和非霍奇金淋巴瘤患者的尿液代谢谱的区别。结果表明，非霍奇金淋巴瘤患者与正常对照之间的代谢轮廓存在明显差异，通过采用多维与单维统计分析相结合的筛选方法对显着性代谢差异物进行了选定和鉴定，共得到了26个差异性代谢物。经分析发现与正常人相比，非霍奇金淋巴瘤患者的烟酸和烟酰胺代谢、组氨酸代谢、色氨酸代谢、苯丙氨酸代谢、嘌呤代谢、嘧啶代谢、谷氨酸代谢等代谢过程发生了不同程度的紊乱。研究还发现，经过单维分析筛选出的同型半胱氨酸、2-（2-苯基乙酰氧基）丙甘氨酸、L-苹果酸和L-抗坏血酸，经逻辑回归算法拟合为一个综合变量后，可对B细胞淋巴瘤与T细胞淋巴瘤患者实行有效区分，在ROC分析中，AUC达到0.900。3.建立了基于N,O-双（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺（BSTFA）衍生的气相色谱-飞行时间质谱（GC-TOFMS）的分析技术和模式识别方法，探讨了非霍奇金淋巴瘤患者和正常人血清的代谢谱差异。结合多维及单维统计分析，发现非霍奇金淋巴瘤患者血清样本中相关小分子内源性代谢物浓度发生了明显变化，找到对分组贡献较大的5个差异性代谢物：苯基丁酸、3-羟基-2-氧代丙酸、（2R）-2-羟基辛酸、丙酮酸和L-丝氨酸。并且本实验中提供的信息与UPLC-MS的相互补。通过差异物的比较发现与正常人相比，非霍奇金淋巴瘤患者在甘氨酸，丝氨酸和苏氨酸代谢、直链脂肪酸代谢、糖酵解、三羧酸循环、戊糖磷酸途径、半胱氨酸和蛋氨酸代谢等通路上发生了较显着的改变。该结果为探究非霍奇金淋巴瘤的发病机理提供了代谢物质基础，将有助于相关筛查方法与治疗手段的改进和完善。4.将UPLC-QTOFMS和GC-TOFMS两种分析仪器所选鉴出的，在非霍奇金淋巴瘤患者和正常人体内相对含量具有显着性差异的潜在标志物进行整合，并进一步挑选得到具有标志代谢物组作用的4个关键代谢物，2,3-DINOR-6,15-二酮-13,14-二氢-前列腺素F1a、2-花生四烯酸甘油酯、苯基丁酸和3-羟基-2-氧代丙酸，在正常对照与B细胞淋巴瘤、正常对照与T细胞淋巴瘤的ROC分析中，AUC都达到了1，具有很高的诊断准确率。此结果不但为监控疾病进展状况提供了坚实、可靠的依据，同时也为今后治疗淋巴瘤疾病的药物靶点的寻找提供了有针对性的方向。5.分别建立3种氨基糖苷类抗生素——盐酸大观霉素、硫酸阿米卡星及硫酸链霉素的HPLC-ELSD质量控制方法。具有快速简便、重复性好和回收率稳定、流动相中酸性离子对试剂以及有机溶剂用量少等特点，使分析成本大大降低，便于在广大药厂及药检部门中进行推广。本论文的内容覆盖了不同生物样本及分析平台的非霍奇金淋巴瘤代谢组学应用研究，其结果对拓展代谢组学的研究范围起到了推动作用；同时，对于非霍奇金淋巴瘤早期诊断方法的开发及病因、发病机制的研究将起到较好的促进作用。本论文所建立的3种氨基糖苷类抗生素的HPLC-ELSD分析方法将为药品标准和药品质量的提高提供一定的实验研究基础。
李桃[9]（2014）在《液质联用技术在药物降解产物及杂质分析中的应用》文中提出药物的质量与人类健康密切相关，药物中降解产物及微量杂质的鉴定分析也受到越来越多的重视。药物中杂质的存在会降低药物的活性，影响药物的稳定性，甚至产生副作用和不良反应，对人体健康产生危害，因此，对药物中杂质的控制是保证药物质量的重要环节。而对药物降解产物进行研究，不仅可以预测药物的稳定性，指导药物的生产过程并选择合适的包装和贮藏条件，而且有助于建立药物的降解途径并对所建分析方法的可行性进行验证。拉科酰胺是一种新型的抗癫痫药，常作为辅助药物用于治疗成年患者的癫痫部分性发作，但有关拉科酰胺中杂质及降解产物的研究仅有1篇报道，仍有降解产物未被鉴定。氨苄西林钠属于半合成的β-内酰胺类抗生素，主要用于抗感染的治疗，前期研究发现氨苄西林钠一些降解产物并不能根据已有杂质对照品或相关文献数据进行鉴定。因此，为更好地控制这些药物的质量，须建立有效的分析方法对其降解产物及未知杂质进行快速定性分析。高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）技术集液相色谱的高分离能力与质谱的强结构解析能力于一体，已成为药物杂质分析的有力工具。本研究分别以拉科酰胺和氨苄西林钠为研究对象，以HPLC-MS技术为分析手段，对拉科酰胺和氨苄西林钠多种降解条件下的降解产物以及杂质进行了结构解析和推断，并分析了其降解特征，期望为其质量控制提供新的信息，也为药物杂质的研究提供新的手段。第一部分拉科酰胺降解产物的HPLC-MS/MS分析目的：采用高效液相色谱-三重四极杆串联离子阱质谱（HPLC-QTrap-MS）和高效液相色谱串联离子阱飞行时间质谱（HPLC-IT-TOF-MS）技术对拉科酰胺样品在酸、碱和氧化降解条件下的降解特征进行研究，并对其降解产物进行结构解析和推断。方法：将拉科酰胺样品分别在酸（1mol/L盐酸）、碱（1mol/L氢氧化钠）和氧化（30%H2O2）条件下进行强降解，采用HPLC-QTrap-MS技术对其降解产物进行分析，根据一级和二级质谱信息对未知降解产物的分子量和可能分子结构进行推断；然后采用HPLC-IT-TOF-MS技术对各降解样品进行分析，获得降解产物及其碎片离子的准确分子质量数和可能分子组成，进一步验证推断结果。实验采用Agilent Zorbax SB-C18色谱柱（150mm×4.6mm，5μm）进行分离，梯度洗脱，流动相为乙腈-2mmol/L乙酸铵（含0.1%甲酸），流速为0.8mL/min。结果：本实验对拉科酰胺所有降解样品中的7个降解产物进行了分析，推断出其中4个降解产物的结构，并对其余降解产物进行了部分定性分析；4个降解产物分别鉴定为：（R）-2-氨基-N-苯基-3-甲氧基丙酰胺（m/z209），2-乙酰基-N-苄基丙烯酰胺（m/z219），2-乙酰胺基-N-苯甲醇基-3-甲氧基丙酰胺（m/z267）和2-乙酰氨基-N-苯基-3-羟基丙酰胺（m/z237）。结论：1本实验所用方法灵敏、有效，能够将拉科酰胺与其降解产物完全分离；在所用质谱条件下可获得丰富、准确的质谱信息，从而快速对降解产物进行定性分析。2拉科酰胺在酸、碱和氧化条件下均可发生不同程度的降解，其中化合物（R）-2-氨基-N-苯基-3-甲氧基丙酰胺（m/z209）为其主要降解产物。3化合物2-乙酰基-N-苄基丙烯酰胺（m/z219），2-乙酰胺基-N-苯甲醇基-3-甲氧基丙酰胺（m/z267）和2-乙酰氨基-N-苯基-3-羟基丙酰胺（m/z237）为首次报道。第二部分氨苄西林钠降解产物的HPLC-MS/MS分析目的：采用HPLC-QTrap-MS技术和HPLC-Q-TOF-MS（液相色谱串联四极杆飞行时间质谱）技术对氨苄西林钠样品在各种强降解条件下的降解特征进行研究，并对其降解产物进行结构解析和推断。方法：将氨苄西林钠样品分别在酸、碱、加热、光照和高湿条件下进行降解，联合应用HPLC-QTrap-MS技术的EMS-ER-IDA-EPI（增强全扫描-增强分辨率扫描-信息依赖-增强型子离子扫描）、PREC-ER-IDA-EP（I母离子扫描-增强分辨率扫描-信息依赖-增强型子离子扫描）和EPI（增强型子离子扫描）三种扫描模式对降解样品中的未知降解产物进行分析，并根据获得的质谱信息对其结构进行推断；通过HPLC-Q-TOF-MS技术获得各降解产物及其碎片离子的准确分子质量数和可能分子组成，进一步验证推断结果。实验采用Agilent Zorbax SB-C18（150mm×4.6mm，5μm）色谱柱进行分离，梯度洗脱，流动相为乙腈-1mmol/L乙酸铵溶液（加0.1%乙酸），流速为0.8mL/min。结果：本实验对氨苄西林钠样品在各种降解条件下的19个杂质和降解产物进行了鉴定和定性分析，其中有4个降解产物未曾报道，为新鉴定化合物，分别为：（Z）-2-氧-2-（（（2-氧-3-苯基-2,3,6,7-四氢-1H-1,4-二氮杂卓-5-基）亚甲基）氨基-1-苯乙铵（m/z349），（E）-2-（（（2-（2-氨基-2-苯乙酰胺基）-2-苯乙酰基）亚氨基）羧基）甲基）-5,5-二甲基四氢噻唑-4-羧酸（m/z499），（E）-1-羰基-N-（（3,6-二氧-5-苯基-1,6-二氢二氮杂苯-2（3H）-取代基）甲基）-2-巯基-2-甲基丙烷-1-胺（m/z348）和5-苯甲氨基-7-甲酰基-2,2-二甲基-2,3-二氢咪唑并[5,1-b]噻唑-3-羧酸（m/z332）。结论：1HPLC-Q-TOF-MS方法灵敏度高、专属性好、准确度高，在未知杂质定性方面可获得更为丰富的结构信息；本实验所建方法能够将氨苄西林钠与其降解产物很好的分离，并可快速、有效地对其降解产物进行鉴定和定性分析。2HPLC-QTrap-MS中EMS-ER-IDA-EPI、PREC-ER-IDA-EPI和EPI模式的联合应用可有效地对药物中未知杂质和降解产物进行定性分析。第三部分氨苄西林钠中杂质的HPLC-MS/MS分析目的：建立灵敏、有效的HPLC-QTrap-MS方法，对氨苄西林钠样品中的杂质进行检测和分析，并与国外市售氨苄西林钠样品进行比较。方法：应用HPLC-QTrap-MS技术的增强全扫描（EMS）模式分别对氨苄西林钠及其国外市售样品进行分析：1通过与系统适用性对照品（包含氨苄西林，氨苄西林噻唑酸，二酮哌嗪氨苄西林，氨苄西林开环二聚体，氨苄西林闭环二聚体和氨苄西林开环三聚体）中的已知杂质进行色谱和质谱信息的比较，从而对样品中存在的这些杂质进行鉴定和确认；2对于样品中的未知杂质，可依据一级质谱图中的[M+H]+，[M+Na]+和[M+K]+离子峰来判断其分子量，再结合质谱图中的碎片离子信息对其进行结构解析和推断，并对碎片离子进行归属。实验采用Kromasil C18（150mm×4.6mm，5μm）色谱柱进行分离，梯度洗脱，流动相为甲醇-乙酸水溶液（pH3.4），流速为0.8mL/min。结果：1系统适用性对照品中的杂质氨苄西林噻唑酸、二酮哌嗪氨苄西林、氨苄西林开环二聚体和氨苄西林闭环二聚体在氨苄西林钠及其国外市售样品中均可被检测到；杂质氨苄西林开环三聚体仅在国外市售样品中被检测到。2根据色谱峰的质谱信息推断出系统适用性对照品中未包含的3个杂质分别为：L-氨苄西林、D-苯甘氨酸氨苄西林和氨苄西林闭环三聚体。结论：1通过比较，在氨苄西林钠样品中检测到了比其国外市售样品更少的杂质，该结果可为氨苄西林钠的质量控制提供相关依据。2本实验所建立的方法灵敏、有效，可将氨苄西林钠与其杂质很好地分离，并可根据质谱信息对样品中的未知杂质进行快速定性分析。
谷文硕[10]（2013）在《庆大霉素废水综合处理及其菌渣重新利用的研究》文中指出庆大霉素废水具有有机物浓度高、悬浮物多、难降解物质多、对微生物抑制性强、可生化性差等特点。目前国内废水处理工艺通常很难达到理想效果,远远落后于制药行业的技术进步和发展。本文在国内外废水处理研究基础上,采用壳聚糖絮凝和介质阻挡放电—光催化技术结合工艺对庆大霉素废水进行综合处理。同时,庆大霉素菌渣产生量大,处理难度大,其合理安全处置是目前制药企业亟待解决的难题,本研究通过小白鼠实验对庆大霉素菌渣饲料化进行探讨。（1）利用阳离子有机高分子絮凝剂壳聚糖对庆大霉素初级废水絮凝,通过单因素试验和多因素正交试验,确定了最佳絮凝条件为壳聚糖添加量为2g/L,pH5.0,沉降时间24h,搅拌时间30min。在此条件下固体悬浮物（SS）由2800 mg/L降低到330 mg/L,去除率达88.21%,效果明显,为后续的处理奠定了基础；但CODcr由22400 mg/L降低到14700mg/L,去除率仅为34.36%,未达到理想处理效果需要探索新方法。（2）通过单因素试验和多因素正交试验,确定了最优介质阻挡放电—光催化处理条件为填充率100%、放电电压20KV、pH6.0、H2O2添加量0.5mL/100mL,处理时间40 min,在此条件下CODcr去除率达到77.17%,SS去除率73.08%,SS=88.85 mg/L<100 mg/L,已达到发酵类制药工业水污染物排放标准,但是CODcr残余仍然较高为3356 mg/L。通过废水初始浓度对介质阻挡放电—光催化处理影响的研究,表明将反应初始浓度降低为次级废水的1/32（460 mg/L）,并在最优介质阻挡放电—光催化处理条件下处理40 min, CODCr残余量为183.43 mg/L <200 mg/L,达到发酵类制药工业水污染物排放标准。（3）为了证实庆大霉素菌渣能否饲料化,将庆大霉素菌渣作为营养性饲料添加剂,按一定比例添加进入小白鼠日粮,饲养小白鼠,通过小白鼠血清的检测中不含庆大霉素表明小白鼠体内无庆大霉素残留,庆大霉素菌渣可以作为饲料添加剂。通过研究小白鼠的体重和饲重比总指标：I组7.78%>对照组6.69%,提高了7.78/6.69=16.3%,说明庆大霉素菌渣单独作为饲料其营养价值较低,但其含有小白鼠生长所需的必需氨基酸、无机盐等营养,适当的添加能够促进小鼠的生长,提高饲料的利用率。并且确定了在饲料中添加庆大霉素菌渣量为5%时小鼠平均体重和饲重比均大于对照组。本研究说明天然高分子絮凝剂壳聚糖絮凝和介质阻挡放电-光催化组合处理庆大霉素废水具有能耗低、操作简单、成本低等优点,未见报道。庆大霉素菌渣作为饲料添加剂,既能够解决废渣给自然环境带来的污染,又能够将其变废为宝。为庆大霉素三废处理探索到新途径,具有庆大霉素工业生产应用价值。
二、硫酸小诺霉素原料组份测定方法探讨（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、硫酸小诺霉素原料组份测定方法探讨（论文提纲范文）
（1）丹参提取物在抗耐药金黄色葡萄球菌感染中的应用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 第一篇 文献综述 |
| 第1章 金黄色葡萄球菌对主要抗菌药物的耐药性研究进展 |
| 1.1 金黄色葡萄球菌对氨基糖苷类抗生素耐药性研究 |
| 1.2 金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素耐药性研究 |
| 1.3 金黄色葡萄球菌对大环内酯类抗生素耐药性研究 |
| 1.4 金黄色葡萄球菌对四环素类抗生素耐药性研究 |
| 1.5 金黄色葡萄球菌对喹诺酮类抗菌药物耐药性研究 |
| 第2章 金黄色葡萄球菌致病性相关毒力因子研究进展 |
| 2.1 金黄色葡萄球菌表面蛋白研究概况 |
| 2.2 金黄色葡萄球菌细胞毒素研究概况 |
| 2.3 金黄色葡萄球菌超级抗原外毒素 |
| 2.4 金黄色葡萄球菌毒力因子乙酰基转移酶A(Oat A) |
| 第3章 丹参提取物主要化学成分药理学作用研究进展 |
| 3.1 丹参提取物主要脂溶性丹参酮类化合物 |
| 3.2 丹参提取物主要水溶性丹酚酸类化合物 |
| 3.3 丹参提取工艺研究进展 |
| 第二篇 研究内容 |
| 第1章 丹参的提取工艺研究 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 小结 |
| 第2章 丹参提取物与不同抗生素的体外协同抗菌作用研究 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第3章 丹参提取物抗金黄色葡萄球菌溶血素的作用研究 |
| 3.1 材料 |
| 3.2 方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 丹参提取物注射液制备工艺研究 |
| 4.1 材料 |
| 4.2 方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 丹参提取物注射液与硫酸庆大霉素联用的药效学和毒理学研究 |
| 5.1 材料 |
| 5.2 方法 |
| 5.3 结果 |
| 5.4 讨论 |
| 5.5 小结 |
| 第6章 丹参提取物注射液对雏鸡人工感染耐甲氧金黄色葡萄球菌的治疗试验研究 |
| 6.1 材料 |
| 6.2 方法 |
| 6.3 结果 |
| 6.4 讨论 |
| 6.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 导师简介 |
| 作者简介 |
| 攻读博士期间取得的主要成果 |
| 致谢 |
（2）西索米星高产菌株的选育及发酵工艺的优化（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 氨基糖苷类抗生素概述 |
| 1.1.1 氨基糖苷类抗生素的结构 |
| 1.1.2 氨基糖苷类抗生素的作用机理及应用 |
| 1.2 西索米星概述 |
| 1.2.1 西索米星的结构性质 |
| 1.2.2 西索米星的作用机理及应用 |
| 1.3 发酵法合成西索米星的研究进展 |
| 1.3.1 西索米星的生产菌株 |
| 1.3.2 西索米星的生物合成途径 |
| 1.3.3 西索米星高产菌株的选育方法 |
| 1.3.4 西索米星的发酵工艺优化 |
| 1.4 论文研究的意义及主要内容 |
| 1.4.1 论文研究的意义 |
| 1.4.2 论文研究的主要内容 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 菌株及引物 |
| 2.1.2 培养基 |
| 2.1.3 主要仪器 |
| 2.1.4 实验试剂 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 原生质体的制备 |
| 2.2.2 原生质体ARTP诱变 |
| 2.2.3 诱变菌株的筛选 |
| 2.2.4 西索米星发酵培养基的优化 |
| 2.2.5 西索米星发酵条件的优化 |
| 2.2.6 伊尼奥小单孢菌核酸的提取 |
| 2.2.7 实时荧光定量PCR(RT-qPCR) |
| 2.2.8 分析方法 |
| 第三章 结果与讨论 |
| 3.1 原始菌株伊尼奥小单孢菌OG-1的诱变选育 |
| 3.1.1 原始菌株伊尼奥小单孢菌OG-1的原生质体制备 |
| 3.1.2 菌株伊尼奥小单孢菌OG-1的原生质体ARTP诱变 |
| 3.1.3 诱变高产突变株的筛选 |
| 3.1.4 诱变高产突变株的遗传稳定性 |
| 3.2 高产突变株西索米星的发酵工艺优化 |
| 3.2.1 碳源、氮源优化 |
| 3.2.2 响应面实验设计优化发酵培养基 |
| 3.2.3 最适发酵条件的筛选 |
| 3.3 突变株高产西索米星的机制初探 |
| 3.3.1 初级代谢关键酶的转录水平差异分析 |
| 3.3.2 西索米星合成途径相关酶的转录水平差异分析 |
| 主要结论与展望 |
| 主要结论 |
| 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录1:作者在攻读硕士学位期间发表的论文 |
| 附录2:西索米星的HPLC色谱图 |
（3）LC-PED法测定硫酸依替米星注射液及硫酸依替米星氯化钠注射液中有关物质（论文提纲范文）
| 1 仪器与试药 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 色谱条件 |
| 2.1.1 LC-PED法色谱条件 |
| 2.1.2 HPLC-ELSD法色谱条件 |
| 2.2 溶液配制 |
| 2.2.1 LC-PED法 |
| 2.2.2 HPLC-ELSD法 |
| 3 方法学验证 |
| 3.1 方法专属性 |
| 3.2 线性关系 |
| 3.3 检测限和定量限 |
| 3.4 溶液稳定性考察 |
| 3.5 重复性考察 |
| 4 相对响应因子测定 |
| 5 样品测定 |
| 6 讨论与结论 |
| 6.1 分离条件优化 |
| 6.2 方法的比较 |
| 6.3 影响重复性和重现性的关键因素 |
（4）《中国药典》2015年版庆大霉素C组分限度修订——从相对含量到绝对含量的飞跃（论文提纲范文）
| 1 庆大霉素组分特点 |
| 2 各国药典庆大霉素组分标准变迁 |
| 3 抗生素质量与其效价单位的量效关系统一化研究 |
| 4 庆大霉素组分的绝对含量 |
| 4.1 原料中组分绝对含量的限度 |
| 4.1.1 理论推导 |
| 4.1.2 样品实际情况 |
| 4.2 制剂中组分绝对含量的限度 |
| 4.2.1 理论推导 |
| 4.2.2 样品实际情况 |
| 5 讨论 |
（5）我国动物源细菌耐药性监测的现状及趋势（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文对照缩略词表(Abbreviations) |
| 第一章 引言 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.1.1 背景 |
| 1.1.2 动物源细菌耐药性的影响 |
| 1.1.3 动物源细菌耐药性的现状 |
| 1.1.4 我国兽用抗菌药物发展现状 |
| 1.1.5 我国兽用抗菌药物生产情况 |
| 1.1.6 我国兽用抗菌药物经营情况 |
| 1.1.7 我国兽用抗菌药物的使用情况 |
| 1.2 选题意义、研究思路与研究方法 |
| 1.2.1 选题意义 |
| 1.2.2 研究思路 |
| 1.2.3 研究方法 |
| 1.2.4 技术路线 |
| 第二章 我国动物源细菌耐药性监测现状分析 |
| 2.1 我国人源细菌耐药性监测现状 |
| 2.1.1 中国细菌耐药性监测协助组(CHINET) |
| 2.1.2 卫生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin) |
| 2.1.3 相关管理制度和规定 |
| 2.2 我国动物源细菌耐药性监测管理现状 |
| 2.2.1 组织机构 |
| 2.2.2 监测和检测机构 |
| 2.2.3 耐药性监测计划 |
| 2.2.4 监测的细菌和药物类型 |
| 2.2.5 工作流程 |
| 2.3 动物源细菌耐药性管理相关规定 |
| 2.3.1 法律依据 |
| 2.3.2 标准和技术规范 |
| 2.3.3 农业部令及公告 |
| 2.4 2008～2014年我国动物源细菌耐药状况分析 |
| 2.4.1 我国动物源沙门氏菌耐药状况分析 |
| 2.4.2 我国动物源金黄色葡萄球菌耐药状况分析 |
| 2.4.3 我国动物源大肠杆菌耐药状况分析 |
| 2.4.4 2014年不同细菌多重耐药状况分析 |
| 2.5 我国动物源细菌耐药性监测中存在的问题 |
| 2.5.1 监测管理职责不明确 |
| 2.5.2 缺乏相关法规制度 |
| 2.5.3 兽用抗菌药物管理不严格 |
| 2.5.4 动物源细菌耐药性监测不全面 |
| 2.5.5 动物源细菌耐药性监测数据运用不够 |
| 2.5.6 动物源细菌耐药性监测工作经费不足 |
| 2.6 小结 |
| 第三章 国外动物源细菌耐药性监测现状分析 |
| 3.1 丹麦 |
| 3.1.1 丹麦抗菌药物耐药性监测国家系统 |
| 3.1.2 耐药性监测的细菌及动物 |
| 3.1.3 细菌耐药性监测结果 |
| 3.2 美国 |
| 3.2.1 国家抗菌药物耐药性监测系统 |
| 3.2.2 细菌耐药性管理机构 |
| 3.2.3 细菌耐药性监测结果 |
| 3.3 韩国 |
| 3.3.1 韩国国家抗菌药物耐药性计划 |
| 3.3.2 韩国国家抗菌药物耐药性监测 |
| 3.3.3 细菌耐药性管理机构 |
| 3.4 澳大利亚 |
| 3.4.1 细菌耐药性管理机构 |
| 3.4.2. 成立耐药性管理委员会 |
| 3.4.3 澳大利亚农药与兽药管理局耐药性的管理 |
| 3.4.4 其他细菌耐药性监测相关机构和系统 |
| 3.5 加拿大 |
| 3.5.1 加拿大抗菌药物细菌耐药性整合监测计划(CIPARS) |
| 3.5.2 细菌耐药性管理机构 |
| 3.5.3 成立细菌耐药性管理委员会 |
| 3.6 英国 |
| 3.6.1 细菌耐药性管理机构 |
| 3.6.2 细菌耐药性监测状况 |
| 3.7 德国 |
| 3.7.1 联邦风险评估研究所(BfR) |
| 3.7.2 联邦消费者保护与食品安全局(BfR) |
| 3.8 日本 |
| 3.8.1 兽用抗菌药物耐药性监控系统的建立背景及目标 |
| 3.8.2 兽用抗菌药物耐药性监控系统的职责框架 |
| 3.9 其他国家情况 |
| 3.10 欧盟耐药性管理及监测状况 |
| 3.10.1 细菌耐药性管理机构 |
| 3.10.2 细菌耐药性管理工作组 |
| 3.10.3 细菌耐药性监测结果 |
| 3.10.4 欧洲反抗生素耐药性行动计划 |
| 3.11 国际组织针对抗菌药物耐药性管理相关工作 |
| 3.12 小结 |
| 第四章 国内外细菌耐药性监测比较分析 |
| 4.1 管理机构及监测体系比较 |
| 4.2 我国动物源细菌耐药性监测数据与丹麦和美国的比较 |
| 4.2.1 2012年丹麦监测数据和我国的比较 |
| 4.2.2 2010年美国监测数据与我国的比较 |
| 4.2.3 2008-2013年丹麦和美国部分监测数据与我国的比较分析 |
| 4.3 小结 |
| 第五章 我国动物源细菌耐药性监测的趋势及建议 |
| 5.1 我国动物源细菌耐药性监测工作的优化建议 |
| 5.1.1 建立健全耐药性监测法规制度 |
| 5.1.2 落实管理和监测职能 |
| 5.1.3 成立动物源细菌耐药性监测专家委员会 |
| 5.1.4 建立全国耐药性监测网络 |
| 5.1.5 科学制定监测计划 |
| 5.1.6 正确运用监测结果 |
| 5.1.7 保证工作经费 |
| 5.2 我国动物源细菌耐药性监测工作的发展趋势 |
| 5.2.1 开展兽用抗菌药物使用监测 |
| 5.2.2 开展细菌耐药性风险评估 |
| 5.2.3 实施耐药性管理战略规划 |
| 5.2.4 建立国家动物源细菌耐药性菌种库 |
| 5.2.5 统筹全国细菌耐药性监测工作 |
| 5.3 其他强化措施 |
| 5.3.1 提高监测检验的能力和技术水平 |
| 5.3.2 规范我国兽用抗菌药物的生产经营 |
| 5.3.3 规范我国兽用抗菌药物使用管理 |
| 5.3.4 强化耐药性宣传教育工作 |
| 5.3.5 加大新型兽药研发力度 |
| 5.4 小结 |
| 第六章 结论与创新 |
| 6.1 结论 |
| 6.2 创新 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（6）硫酸庆大霉素原料及其制剂杂质谱分析（论文提纲范文）
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法 |
| 2.1 系统适应性实验 |
| 2.2 HPLC-ELSD方法 |
| 2.3 HPLC-IPAD方法 |
| 2.4 破坏性实验 |
| 2.4.1 庆大霉素固体 |
| 2.4.2 庆大霉素水溶液 |
| 2.5 影响因素实验 |
| 3 结果 |
| 3.1 系统适应性 |
| 3.2 破坏性实验 |
| 3.3 影响因素实验 |
| 3.4 原料杂质谱 |
| 3.5 制剂杂质谱 |
| 3.6 原料与制剂杂质谱对比 |
| 3.7 国内外制剂杂质谱比较 |
| 3.8 HPLC-IPAD测定原料和制剂杂质谱 |
| 4 讨论 |
（7）暗霉素定向生物合成研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 引言 |
| 1.1 暗霉素在抗生素中的地位 |
| 1.1.1 氨基糖苷类抗生素简介 |
| 1.1.2 氨基糖苷类抗生素的分类 |
| 1.1.3 氨基糖苷类抗生素的抗菌机制 |
| 1.1.4 氨基糖苷类抗生素的耐药机制 |
| 1.1.5 氨基糖苷类抗生素的生物合成研究进展 |
| 1.2 黑暗链霉菌及其次级代谢产物 |
| 1.2.1 黑暗链霉菌简介 |
| 1.2.2 暗霉素简介 |
| 1.3 暗霉素生物合成基因研究进展 |
| 1.3.1 安普霉素生物合成基因研究进展 |
| 1.3.2 妥布霉素生物合成基因研究进展 |
| 1.4 暗霉素定向生物合成研究进展 |
| 1.4.1 安普霉素定向生物合成研究进展 |
| 1.4.2 妥布霉素定向生物合成研究进展 |
| 1.5 选题依据与研究内容 |
| 1.5.1 选题依据 |
| 1.5.2 研究内容 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 菌株与质粒 |
| 2.1.2 培养基 |
| 2.1.3 试剂 |
| 2.1.4 仪器与设备 |
| 2.1.5 其他 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 菌种培养与保藏 |
| 2.2.2 引物设计 |
| 2.2.3 黑暗链霉菌基因组DNA的提取 |
| 2.2.4 聚合酶链式反应(PCR) |
| 2.2.5 DNA片段回收 |
| 2.2.6 DNA酶切反应 |
| 2.2.7 DNA酶连反应 |
| 2.2.8 大肠杆菌感受态细胞的制备 |
| 2.2.9 质粒转化 |
| 2.2.10 SDS碱裂解法制备质粒DNA(小量制备) |
| 2.2.11 大肠杆菌链霉菌接合转移 |
| 2.2.12 黑暗链霉菌的摇瓶发酵 |
| 2.2.13 黑暗链霉菌次级代谢产物的处理 |
| 2.2.14 效价测定(二剂量法) |
| 2.2.15 暗霉素的检测 |
| 第三章 aprH基因缺失突变株的构建 |
| 3.1 重组质粒pTH407的构建 |
| 3.1.1 黑暗链霉菌Tt-49基因组的提取 |
| 3.1.2 同源交换臂的扩增 |
| 3.1.3 抗性筛选标记的扩增 |
| 3.1.4 重组质粒pTH407的构建 |
| 3.2 aprH基因缺失突变株的筛选 |
| 3.2.1 接合转移 |
| 3.2.2 单交换工程菌的鉴定 |
| 3.2.3 aprH基因缺失突变株的筛选 |
| 3.3 工程菌TH304次级代谢产物分析 |
| 3.4 小结 |
| 第四章 aprJ基因缺失突变株的构建 |
| 4.1 重组质粒pTJ401的构建 |
| 4.1.1 同源交换臂的扩增 |
| 4.1.2 重组质粒pTJ401的构建 |
| 4.2 aprJ基因缺失突变株的筛选 |
| 4.2.1 单交换工程菌的鉴定 |
| 4.2.2 aprJ基因缺失突变株的筛选 |
| 4.3 工程菌TJ302次级代谢产物分析 |
| 4.4 小结 |
| 第五章 单组分妥布霉素工程菌的构建 |
| 5.1 tobZ基因缺失突变株的构建 |
| 5.1.1 单交换工程菌的鉴定 |
| 5.1.2 tobZ基因缺失突变株的筛选 |
| 5.2 工程菌TJZ308次级代谢产物分析 |
| 5.3 小结 |
| 第六章 庆大霉素-妥布霉素生物合成基因组合的探索 |
| 6.1 重组质粒pZP606的构建 |
| 6.1.1 红霉素启动子ermE~*与genB3-P-B4基因模块的扩增 |
| 6.1.2 重组质粒pZP606的构建 |
| 6.2 庆大霉素-妥布霉素生物合成基因的组合 |
| 6.2.1 单交换工程菌的鉴定 |
| 6.2.2 基因组合工程菌的筛选 |
| 6.3 工程菌TZP310代谢产物分析 |
| 6.4 小结 |
| 第七章 庆大霉素-安普霉素生物合成基因组合的探索 |
| 7.1 重组质粒pDP605的构建 |
| 7.2 庆大霉素-安普霉素生物合成基因组合工程菌的构建 |
| 7.2.1 单交换工程菌的鉴定 |
| 7.2.2 基因组合工程菌的筛选 |
| 7.3 工程菌TDP306代谢产物分析 |
| 7.4 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 个人简历 |
（8）非霍奇金淋巴瘤代谢组学研究及氨基糖苷类抗生素质量控制方法研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 课题背景介绍 |
| 1.1.1 恶性淋巴瘤概述 |
| 1.1.2 淋巴瘤现有诊断技术 |
| 1.1.3 代谢组学概论 |
| 1.1.4 代谢组学研究方法及进展 |
| 1.1.4.1 样品的前处理 |
| 1.1.4.2 样品分析技术 |
| 1.1.4.3 数据处理 |
| 1.1.5 代谢组学在临床研究中的应用 |
| 1.1.6 代谢组学新研究策略 |
| 1.1.7 氨基糖苷类抗生素的质量控制 |
| 1.2 本研究的意义与研究内容 |
| 1.2.1 本课题的研究意义 |
| 1.2.2 本课题的研究内容 |
| 参考文献 |
| 第二章 基于 UPLC-QTOFMS 的非霍奇金淋巴瘤血清代谢组学研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 仪器 |
| 2.2.2 试剂 |
| 2.2.3 样本的收集与临床信息 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 血清样品的前处理及样品编排 |
| 2.3.2 色谱条件 |
| 2.3.3 质谱条件 |
| 2.3.4 数据预处理和统计分析 |
| 2.3.5 差异代谢物的筛选和鉴定 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 分析方法验证 |
| 2.4.2 血清样本 UPLC Q-TOF MS 分析的基峰离子流图比较 |
| 2.4.3 总体样本 PCA 分析结果 |
| 2.4.4 多维与单维方法相结合及潜在标志物的选择 |
| 2.4.5 潜在标志物的鉴定 |
| 2.4.6 差异代谢物相关代谢途径 |
| 2.5 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第三章 基于 UPLC-QTOFMS 的非霍奇金淋巴瘤尿液代谢组学研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 仪器 |
| 3.2.2 试剂 |
| 3.2.3 样本的收集与临床信息 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 尿液样品的前处理 |
| 3.3.2 色谱条件的选择 |
| 3.3.3 质谱条件 |
| 3.3.4 数据预处理和多维统计分析 |
| 3.3.5 潜在差异标志物的选择 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 分析方法验证 |
| 3.4.2 尿液样本 UPLC-QTOFMS 分析的基峰离子流图比较 |
| 3.4.3 总体样本 PCA 模型结果 |
| 3.4.4 多维与单维方法相结合及潜在标志物的选择 |
| 3.4.5 差异代谢物的鉴定 |
| 3.4.6 差异代谢物相关代谢途径 |
| 3.4.7 BCL 与 TCL 的单维统计分析 |
| 3.5 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第四章 基于 GC-TOFMS 的非霍奇金淋巴瘤血清代谢组学研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 仪器与试剂 |
| 4.2.1 仪器 |
| 4.2.2 试剂 |
| 4.2.3 样本采集 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 血清样品的预处理及衍生 |
| 4.3.2 色谱质谱条件 |
| 4.3.3 数据提取处理方法及代谢物鉴定 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 样品前处理及方法学验证 |
| 4.4.2 血清样本 GC-MS 图谱比较 |
| 4.4.3 多维统计分析结果 |
| 4.4.4 差异代谢物筛选 |
| 4.4.5 差异代谢物相关代谢途径 |
| 4.5 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第五章 UPLC-QTOFMS 和 GC-TOFMS 联合应用的非霍奇金淋巴瘤代谢组学研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 NHL 差异代谢物的整合 |
| 5.3 非霍奇金淋巴瘤相关代谢通路的变化 |
| 5.4 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第六章 氨基糖苷类抗生素质量控制方法研究 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 盐酸大观霉素的质量控制方法研究 |
| 6.2.1 仪器与试剂 |
| 6.2.2 色谱条件 |
| 6.2.3 样品溶液的制备 |
| 6.2.4 结果与讨论 |
| 6.2.4.1 大观霉素及有关物质结构 |
| 6.2.4.2 色谱条件的选择 |
| 6.2.4.3 优化条件下的色谱分离及质谱分析 |
| 6.2.4.4 制剂样品测试 |
| 6.2.4.5 分析方法验证 |
| 6.2.5 结论 |
| 6.3 硫酸阿米卡星的质量控制方法研究 |
| 6.3.1 仪器与试剂 |
| 6.3.2 色谱条件 |
| 6.3.3 样品制备 |
| 6.3.4 结果与讨论 |
| 6.3.4.1 硫酸阿米卡星及杂质 A 结构 |
| 6.3.4.2 系统适用性试验 |
| 6.3.4.3 精密度、线性范围与检测限 |
| 6.3.4.4 样品测定与回收率 |
| 6.3.5 结论 |
| 6.4 硫酸链霉素的质量控制方法研究 |
| 6.4.1 仪器和主要试剂 |
| 6.4.2 溶液配制 |
| 6.4.3 HPLC-ELSD 分析条件 |
| 6.4.4 结果与讨论 |
| 6.4.4.1 专属性、精密度、线性范围与检测限 |
| 6.4.4.2 样品测定与回收率 |
| 6.4.5 结论 |
| 6.5 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第七章 总结与展望 |
| 7.1 研究工作总结 |
| 7.2 全文结论 |
| 7.3 论文创新点 |
| 7.4 研究展望 |
| 附件 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间主要研究经历及成果 |
（9）液质联用技术在药物降解产物及杂质分析中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 引言 |
| 第一部分 拉科酰胺降解产物的 HPLC-MS/MS 分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 氨苄西林钠降解产物的 HPLC-MS/MS 分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 氨苄西林钠中杂质的 HPLC-MS/MS 分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 色谱及其联用技术在药物杂质中的应用研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）庆大霉素废水综合处理及其菌渣重新利用的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 抗生素废水简介 |
| 1.2.1 抗生素废水来源 |
| 1.2.2 抗生素废水水质特征 |
| 1.3 抗生素废水处理方法研究与现状 |
| 1.3.1 抗生素废水物化处理工艺 |
| 1.3.2 抗生素废水生物处理工艺 |
| 1.3.3 其他处理方法 |
| 1.4 庆大霉素废水的研究与现状 |
| 1.4.1 庆大霉素简介 |
| 1.4.2 庆大霉素废水水质特征 |
| 1.4.3 庆大霉素废水的研究与现状 |
| 1.5 抗生素菌渣的研究与现状 |
| 1.5.1 抗生素菌渣的来源及特征 |
| 1.5.2 抗生素菌渣处理的研究与现状 |
| 1.6 絮凝—介质挡放电等离子体—光催化组合技术 |
| 1.6.1 絮凝剂的种类 |
| 1.6.2 壳聚糖 |
| 1.6.3 介质阻挡放电等离子体 |
| 1.6.4 光催化技术 |
| 1.6.4.1 光催化简介 |
| 1.6.4.2 TiO_2光催化机理 |
| 1.6.4.3 TiO_2光催化技术的研究与现状 |
| 1.7 本课题的研究意义、内容及技术路线 |
| 1.7.1 研究意义 |
| 1.7.2 研究内容 |
| 1.7.3 技术路线 |
| 第二章 壳聚糖絮凝庆大霉素废水试验 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料 |
| 2.2.1 试验水样 |
| 2.2.2 实验试剂和药品 |
| 2.2.3 实验仪器 |
| 2.3 试验方法 |
| 2.3.1 悬浮物(SS)的测定 |
| 2.3.1.1 滤膜准备 |
| 2.3.1.2 SS测定过程 |
| 2.3.1.3 计算 SS |
| 2.3.2 化学需氧量(CODC_(Cr))测定 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 不同试验参数对壳聚糖絮凝庆大霉素废水的影响 |
| 2.4.2 壳聚糖絮凝庆大霉素废水多因素最佳条件参数的确定 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 介质阻挡放电—光催化技术处理庆大霉素废水试验 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料 |
| 3.2.1 试验水样 |
| 3.2.2 实验试剂和药品 |
| 3.2.3 实验仪器 |
| 3.3 实验装置 |
| 3.3.1 介质挡放电反应器的设计制作 |
| 3.4 实验方法 |
| 3.4.1 介质挡放电—光催化处理次级废水流程图 |
| 3.4.2 SS的测定 |
| 3.4.3 CODC_(Cr),测定 |
| 3.4.4 光催化剂固定化 |
| 3.5 结果与讨论 |
| 3.5.1 不同参数对介质挡放电—光催化处理次级废水的影响 |
| 3.5.2 介质挡放电—光催化体处理次级废水多因素最佳条件参数的确定 |
| 3.5.3 废水的初始浓度对介质挡放电—光催化处理效果的影响 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 庆大霉素菌渣重新利用 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.2.1 实验材料 |
| 4.2.2 实验室药品及试剂 |
| 4.2.3 实验仪器 |
| 4.2.4 实验方法 |
| 4.3 结果与分析 |
| 4.3.1 不同庆大霉素菌渣配比的日粮对小白鼠体重的影响 |
| 4.3.2 庆大霉素菌渣添加剂对小白鼠生长的影响 |
| 4.3.3 小白鼠体内庆大霉素残余的检测 |
| 4.4 本章小结 |
| 结论与展望 |
| 结论 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
四、硫酸小诺霉素原料组份测定方法探讨（论文参考文献）
- [1]丹参提取物在抗耐药金黄色葡萄球菌感染中的应用[D]. 崔玉梅. 吉林大学, 2021(01)
- [2]西索米星高产菌株的选育及发酵工艺的优化[D]. 沈淑琳. 江南大学, 2021(01)
- [3]LC-PED法测定硫酸依替米星注射液及硫酸依替米星氯化钠注射液中有关物质[J]. 吴宇宁,赵卫,朱晓玥,袁耀佐,张玫,徐寒梅,潘广文,谭力. 中国抗生素杂志, 2016(08)
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