辅料抑制P-糖蛋白药泵作用与环孢素A肠道吸收关系的研究

论文摘要

表达于肠上皮细胞顶膜的肠道P-糖蛋白（P-gp）,能将已吸收的药物泵回肠腔,从而减少多种口服药物的吸收。环孢素A是一种强效免疫抑制剂,其口服制剂广泛应用于器官移植早期免疫排斥反应的预防以及自身免疫疾病的治疗。近年来,P-gp被认为是限制其底物环孢素A肠道吸收的重要因素。因此,P-gp辅料抑制剂理论上可以通过抑制肠道P-gp改善环孢素A的口服吸收。采用外翻肠囊法作为体外模型,研究排除神经和血流情况下4种药用辅料（EL-35、F-68、T-80和PEG-400）对环孢素A肠道吸收的影响。结果显示, 250μg·ml-1盐酸维拉帕米（68.31%）、1mg·ml-1EL-35（30.82%）、10mg·ml-1F-68（29.41%）、1mg·ml-1T-80（27.23%）、5mg·ml-1 PEG-400 （23.16%）和10mg·ml-1PEG-400（42.08%）在90min时能显著增加外翻肠囊实验中环孢素A的透膜吸收量。采用整体动物模型考察药用辅料EL-35、F-68、T-80和PEG-400对大鼠灌服环孢素A药物动力学的影响。结果表明,10mg·kg-1盐酸维拉帕米（227.99%）、100mg·kg-1EL-35（83.76%）、200mg·kg-1EL-35（141.15%）、200mg·kg-1F-68（52.02%）、100mg·kg-1T-80（59.64%）、200mg·kg-1T-80（60.29%）、20mg·kg-1PEG-400（30.01%）、100mg·kg-1PEG-400（78.00%）和200mg·kg-1PEG-400（143.29%）均不同程度提高了环孢素A的最大血药浓度Cmax;10mg·kg-1盐酸维拉帕米（285.95%）、100mg·kg-1EL-3（589.39%）、200mg·kg-1EL-35（148.37%）、100mg·kg-1F-68（39.01%）、200mg·kg-1F-68（50.07%）、200mg·kg-1T-80（85.68%）、20mg·kg-1PEG-400（42.45%）、100mg·kg-1PEG-400（79.03%）和200mg·kg-1PEG-400（92.44%）均能增加环孢素A的药-时曲线下面积AUC0-t。综上所述,EL-35、F-68、T-80和PEG-400可以通过抑制P-gp增加环孢素A的肠道吸收,从而改善其口服生物利用度。本研究为改善环孢素A生物利用度提出新的思路和有效手段,为开发抑制P-gp新型环孢素A给药系统建立理论基础。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 引言
• 第一章 外翻肠囊法研究P-糖蛋白辅料抑制剂对环孢素A 肠道吸收的作用
• 一、实验材料
• 1 仪器
• 2 药品与试剂
• 3 实验动物
• 二、实验方法
• 1 实验药物和实验溶液配制
• 2 肠内培养液样品处理方法
• 3 反相高效液相色谱法测定肠内培养液中环孢素A 方法学研究
• 4 外翻肠囊实验方法
• 5 葡萄糖吸收实验
• 6 乳酸脱氢酶释放实验
• 7 统计学分析
• 三、实验结果
• 1 HPLC 测定肠内培养液中环孢素A 方法学确证
• 2 P-gp 辅料抑制剂对环孢素A 小肠吸收的影响
• 3 实验所用药物及辅料对外翻肠囊葡萄糖吸收的影响
• 4 实验所用药物及辅料对外翻肠囊乳酸脱氢酶释放的影响
• 四、讨论
• 五、本章小结
• 第二章 P-糖蛋白辅料抑制剂对大鼠灌服环孢素A 药物动力学的影响
• 一、实验材料
• 1 仪器
• 2 药品与试剂
• 3 实验动物
• 二、实验方法
• 1 实验药物和实验溶液配制
• 2 血样处理方法
• 3 反相高效液相色谱法测定全血中环孢素A 方法学研究
• 4 给药方案与样品采集
• 5 数据分析
• 6 统计学分析
• 三、实验结果
• 1 HPLC 测定全血中环孢素A 方法学确证
• 2 P-gp 辅料抑制剂对大鼠灌服环孢素A 肠道吸收的影响
• 四、讨论
• 五、本章小结
• 结论与展望
• 参考文献
• 综述
• 参考文献
• 致谢
• 附录