论文摘要
聚乳酸因其良好的生物相容性和生物可降解性而成为药物控释载体材料的研究热点。然而,聚乳酸的强疏水性、降解产物的酸性以及酸致自加速本体降解特征容易导致多肽药物和其它对酸敏感的药物的凝聚或失活,呈现“暴释”（burst release）或者“滞后”（lag release）释放的现象,这对于药物的恒速释放是不利的。为了克服聚乳酸的这些缺点并满足其在药物释放领域的应用要求,本研究以D,L-丙交酯（D,L-LA）和1,4-对二氧环己酮（PDO）为主要原料,以“Sn（Oct）2-小分子二元醇”共引发体系为引发剂,设计并合成出了一种新型的基于D,L-LA和PDO的大分子二元醇HO-P（LA-co-PDO）-OH,采用傅立叶变换红外光谱仪（FTIR）、核磁共振波谱仪（NMR）、差示扫描量热仪（DSC）、多角度激光光散射仪（MALLS-GPC）、接触角测定仪和常规的化学分析方法等手段对其化学结构、热学性质和亲/疏水性进行了定性定量表征,并初步考查了材料与成骨细胞的生物相容性;采用乳液-溶剂挥发法考查了以HO-P（LA-co-PDO）-OH为载药材料,孕激素左炔诺孕酮为模型药物制备载药纳米微球的情况;初步探索了HO-P（LA-co-PDO）-OH基形状记忆聚氨酯的制备方法。主要研究内容和结论如下:（1）以D,L-LA和PDO为主要原料,分别采用“Sn（Oct）2-乙二醇（EG）”和“Sn（Oct）2-二乙醇胺（DEA）”的共引发体系开环聚合制备端羟基聚（丙交酯-co-对二氧环己酮）（HO-P（LA-co-PDO）-OH）。重点考察了原料配比（PDO/LA）和助引发剂用量对产物分子量及玻璃化转变温度（Tg）的影响。①FTIR和1H NMR的定性定量分析结果表明,采用本研究所述实验条件能成功制备出基于D,L-LA和PDO的大分子二元醇HO-P（LA-co-PDO）-OH;HO-P（LA-co-PDO）-OH为D,L-LA和PDO的无规共聚物,且其一端羟基为PDO或LA提供,而另一端羟基主要为小分子二元醇提供。②DSC分析结果表明,HO-P（LA-co-PDO）-OH只有一个Tg,且Tg随原料中PDO含量的增加而逐渐减小,提示PDO已与D,L-LA成功共聚。③MALLS-GPC和端羟基分析结果表明,原料配比PDO/LA和助引发剂用量是影响HO-P（LA-co-PDO）-OH分子量和Tg的主要因素:PDO/LA一定时,HO-P（LA-co-PDO）-OH分子量和Tg随助引发剂用量增大而降低;助引发剂用量一定时,HO-P（LA-co-PDO）-OH分子量和Tg随PDO/LA增大,即原料中PDO含量的增大而逐渐减小。④静态水接触角测定结果表明,随着原料中PDO用量的增加,静态水接触角逐渐减小,提示PDO的加入提高了聚乳酸的亲水性。（2）以HO-P（LA-co-PDO）-OH为载体材料,孕激素左炔诺孕酮为模型药物,采用乳化-溶剂挥发法制备生物可降解载药微球,旨在研发一种可用于治疗绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis, PMOP）的纳米微球制剂,或与骨修复材料复合使用用于治疗因PMOP引起的骨折或骨缺损,以加速骨的修复和再生。重点考察了乳化剂用量对微球粒径以及稳定性的影响。①在油水相比例、温度和搅拌速度一定的条件下,微球粒径及分布先随乳化剂用量增加而逐渐减小,最后趋于恒定。②在油水相比例、温度和搅拌速度一定的条件下,微球Zeta电位在一定的乳化剂用量范围内保持恒定,且绝对值较大,提示按本研究所述方法可制得稳定的HO-P（LA-co-PDO）-OH基载药微球。③纳米粒度-ZETA电位分析仪和扫描电镜（SEM）分析结果表明,采用本研究所述工艺条件可制得粒径为100nm左右的HO-P（LA-co-PDO）-OH基载药微球。（3）将HO-P（LA-co-PDO）-OH与MC3T3-E1成骨细胞在体外复合培养,初步考察了材料的生物相容性。检测指标主要包括:细胞增殖能力（MTT法）、分化能力（以碱性磷酸酶表示）和总蛋白质含量（BCA法）。研究结果表明:①与对照组比较,各项检测指标均显示以EG和DEA为助引发剂制备的HO-P（LA-co-PDO）-OH与成骨细胞具有有良好的细胞相容性。②与以DEA为助引发剂制备的HO-P（LA-co-PDO）-OH相比,各项指标均显示以EG为助引发剂制备的HO-P（LA-co-PDO）-OH与成骨细胞具有更好的细胞相容性。（4）以HO-P（LA-co-PDO）-OH为软段,己二异氰酸酯（HDI）与扩链剂丁二胺（BDA）为硬段,采用两步法制备基于HO-P（LA-co-PDO）-OH的形状记忆聚氨酯,初步探索了实验方法,并采用FTIR、1H NMR和DSC对其化学结构和Tg进行了表征。结果表明,采用本研究所述方法可成功制备基于HO-P（LA-co-PDO）-OH的聚氨酯,且该聚氨酯的形状记忆温度在体温37℃左右,可望成为一种新型的人体内使用的形状记忆生物材料。