论文摘要
比卡鲁胺为非甾体类抗雄激素药物,与前列腺的雄激素受体选择性结合,竞争性抑制雄激素的活性,阻断了雄激素对前列腺肿瘤生长的促进作用,在临床上用于晚期前列腺癌的治疗,具有作用特异性强、耐受性好,口服给药方便有效,药效维持时间长等特点。1995年比卡鲁胺由英国AstraZeneca公司开发研制并上市,我国在1999年获准进口使用,2005年国产药物开发成功并上市。由于比卡鲁胺分子中具有手性中心,且两个对映体在体内的活性不同,其抗雄激素作用仅仅出现在R结构对映体上。但目前上市药物均为消旋体,所以比卡鲁胺对映体的手性拆分,单一对映体在体内代谢情况等的研究对于指导比卡鲁胺下一步的手性药物研发都显得尤为重要。本研究采用手性固定相正相高效液相色谱法成功拆分了比卡鲁胺对映体,并建立了同时测定大鼠血浆样品中比卡鲁胺单一对映体浓度的方法,研究了静脉注射给药后R型和S型比卡鲁胺对映体在大鼠体内的药代动力学;同时探索了如何用超滤法测定比卡鲁胺对映体与大鼠血浆蛋白的结合率。具体分为以下三个部分:1.建立手性固定相正相高效液相色谱拆分比卡鲁胺对映体:通过对色谱柱、流动相中异丙醇浓度、流速和温度等对对映体拆分的影响进行考察,确定拆分条件为:采用Chiralpak AD-H手性固定相,以正己烷-异丙醇(70:30,v/v)为流动相,检测波长270 nm,流速0.6 ml/min,柱温20℃。在此条件下,比卡鲁胺对映体分离完全,分离度为7.0,可为比卡鲁胺对映体的制备及定量研究提供参考。2.建立了手性固定相正相高效液相色谱对大鼠血浆中比卡鲁胺两个对映体同时进行测定的方法,并将其应用于大鼠尾静脉给药后的药代动力学研究。通过对合适的血浆样品预处理方法和色谱条件进行考察,发现血浆样品经丙酮沉淀,用Chiralpak IC手性色谱柱,以正己烷-异丙醇(77:23,v/v)为流动相,流速为0.8 mL·min-1,柱温为30℃,在270nm波长下进行检测,可同时分别测定大鼠血浆中R型和S型比卡鲁胺对映体的浓度。并对该方法进行了方法学验证,结果表明该方法具有灵敏、准确和操作简便的优点,能够满足对映体体内药物分析的要求。在此基础上还测定了比卡鲁胺消旋体给大鼠尾静脉给药后,R型和S型比卡鲁胺在大鼠体内的动力学过程,发现在大鼠体内S型比卡鲁胺比R型消除速率快。3.探索了超滤法测定比卡鲁胺对映体与大鼠血浆蛋白的结合率。蛋白结合的立体选择性研究对手性药物的开发及临床应用的安全性是非常必要的。比卡鲁胺对映体由于水溶性差,采用传统的超滤方法非特异性吸附率很高(大约80%),故传统的超滤法不适合于比卡鲁胺与大鼠血浆蛋白结合率的测定。采用Taylor提出的改进超滤离心法,发现能有效减小比卡鲁胺与塑料超速离心装置的非特异性吸附;并通过对溶剂异丙醇对超滤管的溶出影响、比卡鲁胺在磷酸盐中的溶解性问题、磷酸盐对正相分析体系的影响、超滤方法、色谱条件等考察,测得比卡鲁胺消旋体血浆蛋白结合率为80%以上,且R型对映体的血浆蛋白结合率高于S型。
论文目录
相关论文文献
- [1].高效液相色谱测定抗坏血酸对映体色谱柱选择[J]. 安徽农业科学 2020(04)
- [2].顺式和反式氯氰菊酯对映体的制备及其纯度鉴定[J]. 食品安全质量检测学报 2020(18)
- [3].依折麦布及其R-对映体的超临界流体色谱手性拆分方法研究[J]. 中国药学杂志 2015(01)
- [4].扁桃酸对映体分析方法的研究进展[J]. 中国现代应用药学 2015(04)
- [5].高效液相色谱手性流动相法测定盐酸肾上腺素注射液中S-对映体含量[J]. 医药导报 2015(06)
- [6].环丙唑醇对映体的反相高效液相色谱分离及其热力学研究[J]. 农药学学报 2015(05)
- [7].浅谈对映体新颖性及创造性审查思路[J]. 广东化工 2018(11)
- [8].生物作用对联苯菊酯对映体降解行为的研究[J]. 工业安全与环保 2016(03)
- [9].毛细管电泳分离氟西汀对映体[J]. 合肥工业大学学报(自然科学版) 2016(06)
- [10].精喹禾灵与其S-对映体的高效毛细管电泳手性分离方法[J]. 农药 2014(03)
- [11].纤维素键合手性固定相拆分6种萘满酮衍生物对映体[J]. 色谱 2014(08)
- [12].马拉硫磷手性对映体在大鼠体内的代谢研究[J]. 江苏农业科学 2014(07)
- [13].盐酸肾上腺素注射液中S-对映体的测定及稳定性考察[J]. 药物分析杂志 2012(02)
- [14].两种烟碱对映体与胃蛋白酶作用机理的研究[J]. 工程科学与技术 2020(01)
- [15].巴拉苏酰胺对映体的色谱分离研究[J]. 分析试验室 2020(01)
- [16].美托洛尔及其手性对映体的合成工艺研究最新进展[J]. 安徽化工 2015(01)
- [17].超高效合相色谱对芳樟醇对映体的拆分及热力学研究[J]. 分析测试学报 2015(07)
- [18].土壤中苯线磷及其转化产物对映体的同时分析[J]. 农业环境科学学报 2014(04)
- [19].机载对映体干扰有效性分析[J]. 雷达科学与技术 2014(03)
- [20].加压毛细管电色谱法分离盐酸奥昔布宁对映体[J]. 理化检验(化学分册) 2012(11)
- [21].西布曲明对映体的毛细管电泳分离及结合常数的测定[J]. 华西药学杂志 2010(01)
- [22].直链淀粉手性固定相拆分咪康唑对映体[J]. 沈阳药科大学学报 2010(07)
- [23].桥联双β-环糊精液相色谱柱测定药片中盐酸阿罗洛尔对映体[J]. 南昌大学学报(理科版) 2020(01)
- [24].基于功能化的金纳米的共振瑞利散射方法手性识别肉碱对映体(英文)[J]. 光谱学与光谱分析 2017(06)
- [25].毛细管区带电泳法拆分维拉帕米对映体[J]. 河北医科大学学报 2013(05)
- [26].高效液相色谱法拆分异丙草胺对映体[J]. 武汉大学学报(理学版) 2014(01)
- [27].高效液相色谱法手性拆分丹参素对映体的研究[J]. 药物分析杂志 2014(04)
- [28].茶叶中乙酰甲胺磷及甲胺磷对映体的气相色谱法分离与测定[J]. 分析测试学报 2014(07)
- [29].离子液体对毛细管电泳分离美托洛尔和普萘洛尔对映体的影响研究[J]. 药物分析杂志 2014(11)
- [30].手性组装材料及其在对映体分离中的应用[J]. 化学进展 2013(08)
标签:比卡鲁胺论文; 立体异构论文; 手性固定相论文; 正相高效液相色谱论文; 大鼠血浆论文; 药代动力学论文; 蛋白结合率论文;