新型抗糖尿病药物的设计、合成和生物活动性的初步研究

论文摘要

糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）是由多种原因引起的内分泌代谢疾病,是世界上第三大非传染性慢性疾病。糖尿病的治疗药物很多,但大部分药物都具有明显的毒副作用。寻找高效低毒的新型药物,仍然是化学与药学工作者的艰巨任务。β-氨基酮类化合物是合成许多药物及天然产物的关键中间体,同时也是重要的生物活性物质,具有止咳、抗菌、抗炎、抗癌、抗病毒、镇静、止痛、降压、抑制水肿和抗凝血等多种生物功能。研究该类化合物的合成方法和应用很有意义。本课题组合成了大量β-氨基酮类化合物,进行了广泛的生物活性研究,发现了多种生物活性,其中部分化合物具有抗糖尿病活性。β-氨基酮类化合物作为抗糖尿病药物先导化合物的研究未见报道。本文在以上研究工作的基础上,根据药物设计原理,结合生物活性实验结果,重新设计并合成了多个系列的β-氨基酮类化合物及其衍生物,并进行了生物活性和构效关系的初步研究。（1）1-芳（芳烷）基-3-芳基-3-芳胺基-1-丙酮的设计、合成和生物活性初步研究结合文献报道的类似物合成方法,对该类化合物的合成进行了方法学研究,探索出了该类化合物的最佳合成条件和合成通法。在乙醇、正丙醇或乙醇/氯仿溶剂中,以浓盐酸为催化剂,反应组分在室温反应10h-90h,可以直接生成1-芳（芳烷）基-3-芳基-3-芳胺基-1-丙酮（T-1～T-3）,收率30.9%～98.6%。合成的49个该类化合物中,48个为未见报道的新物质。所有化合物的结构经IR和1H NMR确证,部分产物还经过13C NMR和MS确证。初步筛选结果显示,大多数目标化合物具有强度不等的α-葡萄糖苷酶的抑制活性以及过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）反应元件激活活性,其中有12个化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性达到或超过了同浓度的阿卡波糖,有4个化合物显示出很好的过氧化物酶体增殖物激活受体反应元件（PPRE）激活活性。尤为可喜的是,4-（1-（3-氯苯胺基）-3-氧代-5-（6-甲氧基萘-2-基）戊氨基）-N-（5-甲基异噁唑-3-基）苯磺酰胺（5c）显示了良好的α-葡萄糖苷酶的抑制活性和PPRE激活活性,有望成为新型的具有双重作用靶点的抗糖尿病药物的候选先导化合物!（2）1-芳（芳烷）基-3-芳基-3-芳胺基-1-丙醇的设计、合成和生物活性初步研究为了增加样品的溶解性,进而增强其抗糖尿病活性,我们选择了KBH4还原Mannich碱的羰基以制备醇的研究思路。在还原1-芳（芳烷）基-3-芳基-3-芳胺基-1-丙酮类化合物的反应中,研究了不同活化剂对KBH4的还原能力、反应速度和产物收率的影响,最后通过溶剂、反应温度、原料配比等的改变,对此反应进行了优化。实验发现,以甲醇做溶剂,按1.5倍KBH4投料,室温反应5h～18h均可以得到很好的实验结果,收率大多在90%以上;LiCl有助于KBH4在常温下将酯还原。该反应具有条件温和、操作简便、收率高等优点。利用这种方法,我们将合成的Mannich碱（T-1～T-3）在上述优化条件下还原,经薄层层析,分离得到37个新化合物。还原产物的结构经IR、1H NMR确证,部分化合物还经过13C NMR和MS确证。绝大多数目标化合物比对应Mannich碱的α-葡萄糖苷酶抑制活性增强几倍到十几倍。特别是产物的3-芳基上有2个取代基和3-芳胺基上有-COOH时其α-葡萄糖苷酶的抑制活性超过了浓度是其10倍的阿卡波糖。还原后的得到的两组非对映异构体对α-葡萄糖苷酶的抑制活性差别很大。（3）1-（4-羟基）芳基-3-芳基-3-芳胺基-1-丙酮的设计、合成和生物活性初步研究根据上述两个系列化合物构效关系结论,设计了六个系列1-（4-羟基）芳基-3-芳基-3-芳胺基-1-丙酮类化合物。进行了该类化合物合成方法的研究,探索了该类化合物的最佳合成条件和合成通法。IR、1H NMR、13C NMR和MS检测显示,在乙醇或正丙醇溶剂中,适量浓盐酸或I2为催化剂,在室温条件下,通过直接Mannich反应,成功地实现了对羟基苯乙酮和3-硝基-4-羟基苯乙酮羰基的α-C上的Mannich反应,而非文献报道的苯环羟基邻位的Mannich反应。反应的产物单一而没有后续成环反应,收率达到50.0%～98.6%。所合成56个化合物均为未见报道的新化合物。其中,4-（1-（3,4～二氯苯基）-3-（4-羟基苯基）-3-氧代丙氨基）苯甲酸（Q-1-14）对α-葡萄糖苷酶的抑制活性超过了浓度是其10倍的阿卡波糖。多数化合物显示出中等的PPAR反应元件的抑制活性。（4）噻唑烷二酮类化合物的设计、合成和生物活性初步研究对文献报道的3条合成噻唑烷-2,4-二酮的路线进行了比较和改进,高纯度地合成了噻唑烷-2,4-二酮。再利用克脑文格反应和改进的固相缩合反应制得了6个5-芳亚甲基噻唑烷-2,4-二酮中间体。通过N-Mannich反应和与BrCH2COOCH3的缩合对5-芳亚甲基噻唑烷-2,4-二酮的3-N进行了修饰,得到7个目标产物。所有中间体和目标产物都经过了IR、1H NMR确证,部分样品进行了13C NMR和MS确证。α-葡萄糖苷酶抑制活性实验显示,中间体5-（4-羟基苯亚甲基）噻唑烷-2,4-二酮（Si）和目标化合物5-（4-羟基苯亚甲基）-3-（（4-硝基苯胺）甲基）噻唑烷-2,4-二酮（SM-1）的α-葡萄糖苷酶抑制活性超过了10倍浓度的阿卡波糖。部分化合物显示中等的PPAR反应元件的激活活性。本研究共合成了8个原料和中间体、149个目标化合物,其中148个目标化合物为新物质。本研究发现了β-氨基酮类化合物新的生物活性,为研发高效、低毒的抗糖尿病药物先导化合物提供了新的思路。

论文目录

• 英文缩略词表
• 摘要
• Abstract
• 第1章 前言
• 1.1 糖尿病概述
• 1.2 A-葡萄糖苷酶抑制剂的研究进展
• 1.2.1 α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理
• 1.2.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂的来源
• 1.2.3 常用的三种α-葡萄糖苷酶抑制剂的药效学特征比较
• 1.2.4 常用的三种α-葡萄糖苷酶抑制剂的副作用
• 1.2.5 α-葡萄糖苷酶抑制剂构效关系
• 1.2.6 研究中的α-葡萄糖苷酶抑制剂
• 1.2.7 展望
• 1.3 PPAR激动剂和拮抗剂的研究进展
• 1.3.1 PPAR与疾病
• 1.3.2 PPAR激动剂研究概况
• 1.3.3 PPAR拮抗剂
• 1.4 课题的目的和意义
• 第2章 1-芳（芳烷）基-3-芳基-3-芳胺基-1-丙酮的合成和生物活性初步研究
• 2.1 前言
• 2.1.1 课题的提出及目标化合物物的设计
• 2.1.2 合成路线的选择
• 2.2 目标化合物的合成
• 2.2.1 试剂与仪器
• 2.2.2 目标化合物合成通法
• 2.2.3 结果和讨论
• 2.3 生物活性实验
• 2.3.1 实验
• 2.3.2 讨论
• 2.4 小结
• 附录Ⅰ 1-芳（芳烷）基-3-芳基-3-芳胺基-1-丙酮的波谱数据
• 第3章 1-芳（芳烷）基-3-芳基-3-芳胺基-1-丙醇的合成和生物活性初步研究
• 3.1 前言
• 3.1.1 课题的提出及目标物的设计
• 3.1.2 合成路线的选择
• 3.2 目标化合物的合成
• 3.2.1 试剂与仪器
• 3.2.2 目标化合物的合成通法
• 3.2.3 结果和讨论
• 3.3 生物活性实验
• 3.3.1 实验
• 3.3.2 讨论
• 3.4 小结
• 附录Ⅱ 1-芳（芳烷）基-3-芳基-3-芳胺基-1-丙醇的波谱数据
• 第4章 1-（4-羟基）芳基-3-芳基-3-芳胺基-1-丙酮类化合物的合成和生物活性研究
• 4.1 前言
• 4.1.1 课题的提出及目标物的设计
• 4.1.2 合成路线选择
• 4.2 目标化合物的合成
• 4.2.1 试剂与仪器
• 4.2.2 原料和目标化合物的合成
• 4.2.3 结果和讨论
• 4.3 生物活性实验
• 4.3.1 实验
• 4.3.2 讨论
• 4.4 小结
• 附录Ⅲ 1-（4-羟基）芳基-3-芳基-3-芳胺基-1-丙酮的波谱数据
• 第5章 噻唑烷-2,4-二酮及其衍生物的合成和生物活性初步研究
• 5.1 前言
• 5.1.1 课题的提出和目标化合物的设计
• 5.1.2 合成路线的选择
• 5.2 合成实验
• 5.2.1 主要试剂与仪器
• 5.2.2 目标化合物的合成
• 5.2.3 结果与讨论
• 5.3 生物活性实验
• 5.3.1 实验
• 5.3.2 讨论
• 5.4 小结
• 第6章 结论与展望
• 参考文献
• 致谢
• 在学期间所参与工作及成果
• 谱图
• 1.1-苯基-3-芳基-3-苯胺基-1-丙酮类物质附图
• 2.1-苯基-3-芳基-3-苯胺基-1-丙醇类物质附图
• 3.1-（4-羟基）苯基-3-芳基-3-苯胺基-1-丙酮类物质附图
• 4.噻唑烷-2,4-二酮类化合物附图