硫酸沙丁胺醇和丙酸倍氯米松水雾剂的研究

论文摘要

本文选择了以水为介质的水雾剂（Aqueous aerosol，AA）为研究课题，进行了系统的研究；同时为解决气雾剂中禁用氯氟烷烃类化合物（氟利昂，CFC）的问题，提供了新的思路。采用普通定量雾化器和超声波雾化器雾化以水为介质的溶液。选择了水溶性药物硫酸沙丁胺醇（SBT）和盐酸左氧氟沙星（LOF）、水不溶性药物丙酸倍氯米松（BDP）为模型，采用水直接溶解、微乳技术或乙醇溶解的方法制成了水雾剂，进行了大鼠经鼻、Beagle犬经口的吸入试验，并与市售的气雾剂、粉雾剂进行了比较。建立了HPLC荧光检测法测定大鼠肺中SBT、LOF药物量，方法简单快速、定量限分别为0.1μg／ml和0.05μg／ml；建立LC-MS／MS法测定大鼠血浆及Beagle犬血浆中SBT浓度，以特布他林为内标，方法专属性强、灵敏度高，定量限分别为0.10ng／ml和0.05ng／ml；建立了LC-MS／MS方法检测Beagle犬血浆中BDP的活性代谢产物17-BMP的浓度，采用BDP为对照，解决了BDP在体内浓度低无法检测的困难，定量限为0.1ng／ml，为水雾剂的Beagle犬体内药动学研究提供了手段。设计并制造了大鼠经鼻、Beagle犬经口吸入的动物给药装置，利用了储雾罐原理的动物经鼻给药装置，动物经口吸入粉雾剂的给药装置尚未见报道。本研究自制了超声波雾化器供使用。采用飞行时间气动学微粒粒径测定法（TOF法）和多级液体撞击取样器法（MLI法）分别测定了超声波雾化药物溶液的雾粒约为10μm，二种方法的测定结果基本一致。采用激光衍射气雾粒度测定法（LD法）测定了普通定量雾化器雾化水雾剂的雾粒约为50μm，其中有部分小于10μm的微粒；使用TOF法也证明了普通定量雾化器的雾粒中有一部分小于20μm的微粒。大鼠经鼻吸入SBT气雾剂和LOF超声波雾化剂肺部药物量符合Weibull分布模式，在实验条件下，药物量随时间变化的方程式分别为： LnLn[100／(100-Mlung)]=1.622Lnt-5.525 和 LnLn[100／(100-Mlung]=-4.531+1.146Lnt 大鼠经鼻吸入SBT气雾剂的药动学参数分别为：T5min为33.38ng／ml，Tmax为0.25h，Cmax为302.7 ng／ml，t1／2为3.97h；Beagle犬经口吸入SBT气雾剂的药动学参数分别为：T5min为0.175ng／ml，Tmax为2h，Cmax为0.98ng／ml，t1／2为3.56h；结果提示，经鼻吸入达峰时间较快。

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摘要

ABSTRACT

前言

第一章水雾剂装置及其特性

第一节普通定量雾化器及其雾化特性

1. 普通定量雾化器

2. 影响定量雾化器雾粒的因素

2.1 试剂、试药和仪器

2.2 SBT雾化液的处方

2.3 雾化器喷嘴位置与雾粒测定器距离（DNS）对雾粒粒径的影响

2.4 不同处方SBT的雾化粒径

2.5 飞行时间（TOF）法雾化粒度的测定

3. 讨论

3.1 影响雾化器雾化的因素

3.2 雾粒直径及其分布的测定

3.3 雾化液的处方

第二节超声波雾化器及其雾化特性

1.前言

2.实验方法和结果

2.1 仪器与试药

2.2 方法与结果

2.2.1 超声波雾化器的设计与制备

2.2.2 超声波雾化溶液的速度和温度变化

2.2.3 超声波雾粒径的测定

2.2.4 超声波对溶液中左氧氟沙星浓度的影响

2.2.5 超声对雾化溶液的稳定性影响

3.讨论

3.1 雾化溶液

3.2 超声波发生器的功率、频率与雾粒粒径的关系

3.3 雾化速度

本章小结

第二章水溶性药物的水雾剂、超声雾化水雾剂的动物吸入研究

第一节大鼠经鼻吸入的给药装置与其肺部的药物沉积

1.试剂与仪器

2.实验装置的设计

2.1 动物经鼻吸入气雾剂的实验装置

2.2 动物经鼻吸入水雾剂的实验装置

3. 结果与讨论

3.1 储雾罐中SBT气雾浓度的测定

3.2 大鼠肺部SBT的测定

3.3 超声波雾化左氧氟沙星溶液经鼻吸入后大鼠肺部药物量的测定

3.4 大鼠肺部给药的体内药物动力学测定

4. 结果与讨论

第二节大鼠血浆中沙丁胺醇的LC-MS／MS测定方法

1. 仪器与试药

2. 方法与结果

2.1 LC-MS／MS条件

2.1.1 质谱条件

2.1.2 液相条件

2.2 溶液配制

2.3 样品预处理

2.4 线性试验

2.5 回收率和精密度

2.6 绝对回收率和稳定性考察

3. 讨论

第三节大鼠肺中沙丁胺醇的HPLC荧光检测方法

1. 试剂与仪器

2. 实验方法

2.1 色谱条件

2.2 样品处理及测定

3. 结果

3.1 方法选择性

3.2 标准曲线、线性范围和最低检测限

3.3 回收率与精密度

3.4 稳定性试验

4. 讨论

第四节硫酸沙丁胺醇水雾剂、粉雾剂、气雾剂的Beagle犬经口吸入的药动学研究

1. 仪器与试药

2. 方法与结果

2.1 LC-MS／MS条件

2.1.1 色谱条件

2.1.2 质谱条件

2.2 给药方法

2.3 溶液的配制

2.4 血样前处理

2.5 血药浓度测定方法及方法学验证

2.5.1 专属性试验

2.5.2 线性考察

2.5.3 精密度试验

2.5.4 回收率

2.5.5 灵敏度

2.5.6 样品的稳定性

3. 数据处理、药动学参数计算

3.1 SBT粉雾剂经口吸入后的血药浓度的测定结果

3.2 SBT气雾剂经口吸入后的的测定结果

3.3 SBT水雾剂经口吸入后的的测定结果

3.4 主要药动学参数的比较

4. 讨论

4.1 LC-MS／MS测定方法

4.2 给药方法

4.3 药物经鼻吸入和经口吸入的比较

4.4 气雾剂、粉雾剂、水雾剂的比较

本章小结

第三章水难溶性药物丙酸倍氯米松水雾剂的研究

第一节丙酸倍氯米松微乳水雾剂的制备

1. 实验与方法

1.1 试药

1.2 仪器

1.3 高效液相色谱法测定方法

1.4 HPLC含量测定方法

1.4.1 色谱图

1.4.2 线性范围

1.4.3 系统精密度与溶液的稳定性试验

1.4.4 方法精密度

1.4.5 方法回收率

1.4.6 检测限

2. BDP微乳的制备方法

2.1 处方的筛选

2.1.1 表面活性剂的选择

2.1.2 油相的选择

2.1.3 助表面活性剂的选择

2.2 空白微乳相图的制备

2.3 含药微乳的配制

2.3.1 微乳的室温及低温稳定性

2.3.2 微乳的物理稳定性

2.4 微乳对BDP增溶作用的考察

2.5 微乳粒径的测定

2.6 喷雾前后微乳粒径的变化

2.7 微乳雾化粒径的测定

3.讨论

第二节超声雾化用丙酸倍氯米松含乙醇水雾剂的制备

1.试剂与仪器

2.实验方法与结果

2.1 乙醇浓度的选择

2.2 超声雾化用BDP水雾剂的制备及稳定性研究

2.3 BDP水雾剂雾化粒度的测定

3.讨论与结论

第三节血浆中丙酸倍氯米松浓度的LC-MS／MS测定方法研究

1.仪器与试药

2.方法与结果

2.1 LC-MS／MS条件

2.1.1 色谱条件

2.1.2 质谱条件

2.2 溶液的配制

2.3 血样前处理

2.4 血药浓度测定方法及方法学验证

2.4.1 专属性试验

2.4.2 线性考察

2.4.3 精密度试验

2.4.4 回收率

2.4.5 灵敏度

2.4.6 样品的稳定性

2.4.7 数据质量保证

3.讨论

第四节丙酸倍氯米松水雾剂、粉雾剂、气雾剂、超声波雾化吸入剂的Beagle犬经口吸入药动学研究

1.仪器与试药

2.方法与结果

2.1 给药方法

2.2 血样采集

2.3 血样前处理

3.数据处理、药动学参数计算

3.1 BDP气雾剂经口吸入后的测定结果

3.2 BDP粉雾剂经口吸入后的测定结果

3.3 BDP水雾剂经口吸入给药后测定结果

3.4 BDP乙醇溶液超声波雾化经口吸入给药后的测定结果

3.5 四种制剂的主要药动学比较

4.讨论

本章小结

总结

参考文献

致谢

在读期间发表的学术论文与专利

一、发表的论文

二、学术会议论文及讲课

三、申请的国家发明专利

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