水飞蓟素的药代动力学个体差异与UGT1A1基因多态性的相关性研究

论文摘要

目的：探讨在健康受试者不同个体间水飞蓟素的药代动力学差异与UGT1A1基因多态性的关系。方法：采用基因测序方法测定75例健康男性受试者UGT1A1*6（启动子区TATA框TA序列）及UGT1A1*28（第一外显子211G>A）基因多态性。从中筛选16例目的基因型受试者（野生型和杂合型各8名）,给予单剂量口服560 mg水飞蓟素,于服药前及服药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 h分别采集血样,采用HPLC法检测不同时间点的血药浓度,计算药代动力学参数。比较不同基因型受试者药代动力学参数的差异。结果：1.75例健康男性受试者中,UGT1A1*6与UGT1A1*28完全连锁,突变频率均为10.7%。2.杂合型组AUC0-12、AUC0-∞、Cmax、t1/2和Cmax分别为1437.5±681.7 ng·h·ml-1、1467.9±657.0 ng·h·-ml-1、630.6±291.7 ng·ml-1、2.9±2.3h、1.6±0.7h均大于野生型组（1089.9±366.7ng·h·ml-1、1120.5±350.8 ng·h·ml-1、427.0±130.1 ng·ml-1、2.2±1.7h、1.4±0.3 h）,其中Cmax有统计学差异（P<0.05）。杂合型组CL/F为433.3±134.3L·h-1低于野生型组（582.3±149.9L·h-1）,但差异无统计学意义（P>0.05）结论：UGT1A1*6及UGT1A1*28是影响人体内水飞蓟素药代动力学个体差异的重要因素,可显著提高人体内水飞蓟素的血浆药物浓度和Cmax值。

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摘要

ABSTRACT

英文缩略词表

第一章前言

第二章对象和方法

2.1 研究对象

2.1.1 对象来源

2.1.2 入选标准

2.1.3 排除标准

2.2 试剂与仪器

2.2.1 试剂

2.2.2 药品

2.2.3 仪器

2.3 方法

2.3.1 给药方法

2.3.2 采血方法

2.3.3 基因型检测

2.3.4 色谱检测

2.3.5 药代动力学分析

2.3.6 统计分析

第三章结果

3.1 受试者一般情况

3.2 基因型检测结果

3.2.1 基因频率

3.2.2 电泳结果

3.2.3 测序结果

3.3 色谱检测结果

3.4 不同基因型组药代动力学比较

3.4.1 不同基因型组药时曲线比较

3.4.2 不同基因型组药动学参数比较

第四章讨论

4.1. UGT1A1基因在健康受试者中的分布频率

4.2 水飞蓟素在健康受试者中的药代动力学

4.3. UGT1A1基因多态性对水飞蓟素药动学的影响

第五章结论

参考文献

综述

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间的研究成果

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