中国汉族乳腺癌人群BRCA基因的研究

中国汉族乳腺癌人群BRCA基因的研究

论文摘要

本课题是全国多中心汉族乳腺癌人群BRCA1和BRCA2基因突变研究的一部分。首先对219例来自上海,广州和辽宁地区遗传特征明显的乳腺癌患者进行BRCA1/2全基因序列突变检测,突变检测结果是中国汉族遗传性乳腺癌患者BRCA基因突变谱的重要组成部分;用其中104例家族性乳腺癌患者探讨Penn,Myriad和BRCApro模型对中国汉族家族性乳腺癌患者BRCA基因风险评估的价值,发现3个模型预测BRCA突变的总体准确性不高,提示有必要建立中国汉族人群特有的BRCA突变的预测模型;因此在全国多中心BRCA突变研究的基础上,利用Logistic回归分析耦合出可用于评估中国汉族家族性乳腺癌患者BRCA突变风险的模型,经另一组独立样本验证该模型优于BRCApro模型;本研究除关注BRCA致病性突变与遗传性乳腺癌的关系外,还探讨了BRCA1基因编码区SNP与上海地区散发乳腺癌发病风险之间的关系,鉴定出与散发性乳腺癌发病有关的BRCA1编码区SNP位点和单体型。一、219例中国汉族遗传性乳腺癌患者BRCA1和BRCA2突变的研究来自3个中心的219个独立家系纳入本研究,每个家系中的先证者进行BRCA1和BRCA2全外显子以及外显子内含子拼接区的突变检测。共检测到23例致病性突变,7例位于BRCA1,16例位于BRCA2。BRCA1和BRCA2的突变检出率与家系特征有关,家族性乳腺癌/卵巢癌患者BRCA的突变检出率为42.8%;早发性乳腺癌BRCA检出率为10%(10/100);家族性乳腺癌BRCA的检出率为9.3%(9/97);双侧乳腺癌BRCA突变检出率为6.7%(1/15)。本研究发现BRCA2突变检出率高于BRCA1,主要表现在非早发性家族性乳腺癌患者中(7.8%,6/77 vs 0%,0/77,p=0.028)。BRCA1和BRCA2的突变位点遍布整条基因,未发现高频的突变热点,因此在高危人群中应进行BRCA全基因序列的检测。而全基因检测是一个费时耗费的工作,如何鉴别出BRCA基因突变高危家族和个体是临床基因风险评估的一个重要环节,国外常用Penn,Myriad和BRCApro模型帮助基因风险评估人员进行该项工作。Penn模型和BRCApro模型来源于美国乳腺癌和卵巢癌家系,而Myriad模型借助于北美和欧洲家族性乳腺癌患者的遗传背景。目前尚不清楚基于不同遗传背景建立的基因突变风险模型是否适用于中国汉族人群,因此本研究将104例家族性乳腺癌患者BRCA基因检测结果与Penn,Myriad和BRCApro模型预测结果进行比较。发现Penn,MyriadI和BRCApro预测BRCA1突变的敏感性为0.67;特异性分别为0.81,0.78,0.70;阳性预测值0.09,0.08,0.06;阴性预测值均为0.99。BRCApro预测BRCA2突变的敏感性为0.33,特异性为0.82,阳性预测值为0.15和阴性预测值为0.93。MyriadⅡ和BRCApro预测携带任何一个BRCA基因突变的敏感性是0.67和0.58,特异性为0.64,阳性预测值0.19和0.18,阴性预测值0.94和0.92。Penn,MyriadⅠ和BRCApro模型对BRCA1突变预测的曲线下面积(AUC)分别是0.769,0.744和0.702。BRCApro对BRCA2突变预测的AUC为0.672。当BRCA1和BRCA2综合考虑时,MyriadⅡ和BRCApro的AUC分别是0.697和0.695。3个模型对BRCA基因突变预测的准确性大部分低于0.750,由此可见基于不同遗传背景建立的模型对中国汉族家族性乳腺癌BRCA突变风险评估的价值值得斟酌。二、建立预测汉族人群家族性乳腺癌BRCA基因突变风险的数学模型收集200例已完成BRCA基因突变检测的家族性乳腺癌的个人和家系信息,通过单因素和多因素分析找到与BRCA突变有关的个体和家族遗传因素,利用Logistic回归建立起BRCA基因突变风险预测模型,找到最佳的区别突变者和非突变者的界定值。用另外115个家族性乳腺癌患者验证该模型的总体准确性,并与Penn,Myriad和BRCApro模型进行比较。单因素和多因素分析发现发病年龄、胃癌家族史、孕次和哺乳时间与BRCA1突变相关;家族中最年轻的乳腺癌或卵巢癌患者的年龄和卵巢癌家族史与BRCA2突变相关。在其它人种中报道与BRCA突变有关的一些因素,如男性乳腺癌,前列腺癌家族史、乳腺癌triple negative的病理特征和RAD51 135GC/CC基因型在本研究中显示与BRCA突变无关。通过Logistic回归分析建立的数学模型在以10%为界定值时具有最高的准确性,与Penn,Myriad和BRCApro等模型比较,该模型表现出最高的敏感性、特异性、阴性预测值和最大的ROC曲线下面积。在验证的病例组中,该模型也优于BRCApro。因此本研究建立的模型是Penn,Myriad和BRCApro模型的有效补充,可用于中国汉族家族性乳腺癌患者BRCA基因突变风险评估。但与Penn,Myriad和BRCApro一样,该模型预测BRCA2突变的能力低于BRCA1,需要扩大样本量或引入其它有效变量以提高对BRCA2突变预测的能力。三、BRCA1编码区SNP与上海地区散发性乳腺癌的病例对照研究除致病性突变外,在BRCA基因突变检测过程中还发现许多单个碱基的替换,有些可造成氨基酸的改变,这些变化的意义不明,因此在BIC数据库中被归入意义不明变化(unvarified variation)类。其中有些单碱基替换在正常人群中也有分布,分布频率>0.01的单碱基变化称为SNP。本课题旨在探讨BRCA1基因编码区SNP与上海地区散发性乳腺癌的发病风险。464例上海地区散发性乳腺癌和445例年龄匹配的上海女性对照纳入该研究,使用Snapshot技术对5个BRCA1的编码区SNP位点进行基因分型,FastPhase软件推算单体型,Haploview进行关联分析。结果表明年龄和初产年龄晚是上海地区散发乳腺癌发病危险因素,而绝经状态是乳腺癌的保护性因素。除上述发病因素后,BRCA1编码区SNP位点、基因型和单体型也是上海地区散发性乳腺癌发生的独立因素。BRCA1 rs1060915等位基因C在病例和对照中的分布频率为0.366和0.297,rs1060915 C增加乳腺癌发病风险2.36倍(95%CI1.35-4.14)。BRCA1 rs16942等位基因G在病例和对照中的分布频率为0.372和0.333,rs16942等位基因G降低乳腺癌发病风险0.49倍(95%CI 0.29-0.86)。BRCA1rs1060915 CC个体携带者患乳腺癌风险是TT型个体的4.3倍(95%CI 1.23-14.9)。连锁不平衡分析(LD)发现BRCA1 rs16942与rs1060915和rs1799966位点存在连锁不平衡(r2=0.808),3个位点组成4种单体型,其中单体型GCG在病例对照中的分布频率分别为0.341和0.285。与其它单体型相比,BRCA1单体型GCG增加乳腺癌发病风险1.13倍(95%CI 0.98-1.37,p=0.057)。研究结果表明,除年龄、初产年龄和绝经状态外,BRCA1 rs1060915 C和rs1060915基因型CC也是上海地区散发性乳腺癌发病的独立危险因素。本课题首先对来自3个地区的遗传性乳腺癌患者进行了BRCA1/2全基因序列突变的检测;在发现Penn,Myriad和BRCApro模型并不完全适用于中国汉族家族性乳腺癌患者基因风险评估后,利用全国多中心BRCA突变研究资料库的信息建立了另一个基因风险评估模型;对于意义不明的BRCA1编码区SNP也进行了进一步研究,发现某些BRCA1编码区SNP和单体型与上海地区散发性乳腺癌的发病风险相关。该研究表明BRCA基因变化不仅与中国汉族人群遗传性乳腺癌发病密切相关,也与上海地区散发性乳腺癌发病风险有关。

论文目录

  • 中文摘要
  • 英文摘要
  • 前言
  • 正文
  • 第一部分:219例中国汉族遗传性乳腺癌患者BRCA1和BRCA2突变的研究
  • 材料与方法
  • 结果
  • 讨论
  • 附图
  • 第二部分:汉族家族性乳腺癌BRCA基因突变风险评估模型的建立
  • 材料与方法
  • 结果
  • 讨论
  • 附图
  • 第三部分:BRCA1编码区SNP与上海地区散发性乳腺癌的病例对照研究
  • 材料与方法
  • 结果
  • 讨论
  • 附图
  • 参考文献
  • 缩略语索引
  • 致谢
  • 综述
  • 拟发表的论文
  • 已发表的论文
  • 学术会议
  • 相关论文文献

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