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灯盏花素口服吸收机制及其自微乳剂的研制

2020-12-11阅读(402)

灯盏花素口服吸收机制及其自微乳剂的研制

论文摘要

灯盏花素是从菊科飞蓬属（ErigeronL.）植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus （Vant.） Hand.-Mazz.中提取的黄酮类有效成分,其主要成分为灯盏乙素。具有确切的心血管药理活性,但其口服制剂生物利用度低,疗效差。为探明灯盏花素生物利用度低的原因,本文采用caco-2细胞及大鼠在体肠灌流模型对其口服吸收过程的各环节进行考察,考察因素包括时间、温度、介质pH、药物浓度、p-糖蛋白抑制剂、制剂辅料及不同肠段对药物吸收的影响,并在此基础上制备灯盏花素口服自微乳以提高其生物利用度。以灯盏花素中主要成分灯盏乙素为指标,对灯盏花素在人工胃液、不同pH（pH6.0,6.8 7.4）K-R液、不同肠段内容物及不同肠段肠黏膜组织匀浆液中的稳定性进行了考察,结果显示药物在人工胃液、不同肠段内容物及黏膜组织匀浆液中的稳定性较差,对影响灯盏花素稳定性的影响因素考察结果表明,灯盏花素对胃肠道内酶及介质pH敏感,其在K-R液中的稳定性随介质pH升高而降低。0.1%EDTA-2Na和0.1% Vc均可增强药物在K-R液中的稳定性,而以0.1% Vc对药物稳定性的增强作用最为显著。通过MTT实验考察了药物及一些辅料对caco-2细胞的毒性作用,结果表明这些辅料对Caco-2细胞的毒性大小顺序为PEG400<普朗尼克F68<多烯酸乙酯<灯盏花素<中链脂肪酸甘油酯<油酸乙酯<吐温80<聚氧乙烯蓖麻油<<油酸。通过caco-2细胞模型,研究了灯盏花素的口服吸收机制,并考察了吐温80、普朗尼克F68及聚氧乙烯蓖麻油对其跨细胞膜转运的影响。实验发现,灯盏花素在Caco-2细胞单层上的摄取受温度及药物浓度的影响,Caco-2细胞对灯盏花素的摄取量随着温度的增加而增加,在考察的浓度范围内,灯盏花素细胞摄取量随药物浓度的增加而呈线性增加。pH的变化及p-糖蛋白抑制剂维拉帕米的加入对灯盏花素的细胞摄取无显著影响,F68、Tween80及Cremophor EL的加入可增加灯盏花素的细胞摄取量。Caco-2细胞转运实验表明,药物AP-BL及BL-AP的Papp受温度、F68、Tween80及Cremophor EL的影响,而受pH、浓度、维拉帕米的影响不大。药物在AP→BL及BL→AP的Papp均随温度的升高及三种表面活性剂浓度的升高而增加。灯盏花素细胞摄取与转运实验结果表明灯盏花素吸收方式以被动扩散为主。在体肠灌流是研究小肠吸收机制的一种重要的方法,我们通过大鼠在体肠灌流研究了灯盏花素的吸收特性。灯盏花素在十二指肠、空肠、回肠和结肠中的吸收系数分别为0.0702h-1,0.0871h-1,0.0663h-1和0.0273h-1,t检验结果表明,灯盏花素在十二指肠、空肠、回肠中的吸收系数无显著性差异,在结肠中的吸收系数与其它肠段比较有显著性差异,各肠段吸收系数大小顺序为空肠>十二指肠>回肠>结肠。在进一步的研究中,我们分别以油酸乙酯、中链脂肪酸甘油酯和多烯酸乙酯为油相来制备灯盏花素微乳,以磷脂为增溶剂增加灯盏花素在三种油相中的溶解度,并绘制了三种油相的灯盏花素微乳伪三元相图。根据伪三元相图,我们设计具有不同油相以及不同油相与表面活性剂比例的了九个乳剂处方,以Caco-2细胞为模型,对这九个处方促进灯盏花素的吸收效果进行了考察。结果表明九个乳剂处方均在不同程度上增加了灯盏花素的吸收,其促进药物的吸收作用与乳剂中油相的种类及乳滴大小有关。三种油相对乳剂促进灯盏花素吸收的大小顺序为油酸乙酯>多烯酸乙酯>中链脂肪酸甘油酯,乳滴粒径大小与乳剂的促进吸收作用呈负相关,相关系数>0.7。在以上实验的基础上,制备了灯盏花素自微乳剂,处方由35.1%Tween80.17.5%PEG400、38、6%油酸乙酯、3.9%磷脂、4.7%灯盏花素及0.2%维生素E组成。以上处方制备的灯盏花素自微乳化药液0.5g分散在100ml水中可形成均一透明的微乳,乳滴粒径为43nm。形成的微乳采用葡聚糖凝胶G-50色谱法分离游离药物,高效液相色谱法测定包裹率,结果为（93.2±1.0）%。凝胶柱色谱法回收率为98.07%,凝胶柱色谱法加样回收率为97.9%。高效液相色谱法回收率为99.94%,药物在12～360μg/mL浓度范围内呈良好线性关系。采用透析法测定了灯盏花素微乳中药物在不同介质中的释放度,结果微乳在水中释放较慢且不完全,药物在pH6.8PBS中的释放缓慢、平稳,在pH6.8PBS中的释放速率符合higuchi方程Q=14.19t1/2+0.963（R=0.9934）。建立了大鼠血浆药物浓度测定方法。分别以灯盏花素混悬液和灯盏花素注射液做为参考,计算灯盏花素自微乳剂的相对生物利用度与绝对生物利用度。绘制了三种制剂不同途径给药后的血药浓度—时间曲线,并用DAS软件计算出了三种制剂的药动学参数,结果表明灯盏花素自微乳的绝对生物利用度为51.8%,灯盏花素混悬液的绝对生物利用度为6.72%,灯盏花素自微乳剂相对于灯盏花素混悬液的生物利用度为770.1%。由此可见,与混悬液相比,灯盏花素自微乳剂的生物利用度提高了6.7倍。

论文目录

  • 摘要
  • ABSTRACT
  • 引言
  • 第一章 文献综述及课题设计思路
  • 第一节 灯盏花素药理作用与临床应用
  • 1. 灯盏花素药理作用
  • 1.1 对中枢神经系统的药理作用
  • 1.1.1 改善脑血流变、抗脑缺血再灌注损伤
  • 1.1.2 提高记忆力、改善脑功能
  • 1.1.3 视神经保护作用
  • 1.2 对心血管系统的药理作用
  • 1.3 灯盏花素对消化系统的药理作用
  • 1.4 灯盏花素对泌尿系统的作用
  • 1.5 其它
  • 2. 灯盏花素的临床应用研究
  • 2.1 灯盏花素用于治疗心脑血管疾病
  • 2.2 灯盏花素用于治疗糖尿病、肾病
  • 2.3 灯盏花素用于肝病的治疗
  • 2.4 其它
  • 第二节 灯盏花素口服制剂学研究概况
  • 1. 改善药物的分散状态,提高药物溶解度
  • 2. 控制药物的释放速度
  • 第三节 论文设计思路
  • 1. 灯盏花素口服给药的依据
  • 2. 论文的研究内容
  • 3. 论文设计路线
  • 第二章 灯盏花素胃肠道内稳定性及其体外稳定性影响因素研究
  • 第一节 灯盏花素胃肠道内稳定性
  • 1. 材料与仪器
  • 2 实验方法
  • 2.1 分析方法
  • 2.2 灯盏花素在人工胃液中的稳定性
  • 2.3 灯盏花素肠道内的稳定性
  • 3. 讨论
  • 4. 小结
  • 第二节 灯盏花素体外稳定性影响因素
  • 1. 仪器与试药
  • 2. 方法与结果
  • 2.1 温度的影响
  • 2.2 pH的影响
  • 2.3 光线的影响
  • 2.4 EDTA-2Na及Vc的影响
  • 3. 讨论
  • 4. 小结
  • 第三章 灯盏花素跨膜转运机制及几种制剂辅料对其转运的影响
  • 第一节 Caco-2细胞模型的建立及各受试物安全浓度的考察
  • 1. 材料与仪器
  • 2. 实验方法与结果
  • 2.1. Caco-2体外药物吸收模型的建立与评价
  • 2.2 药物含量测定方法
  • 2.3 药物及各制剂辅料安全浓度的选择
  • 3. 讨论
  • 4. 小结
  • 第二节 灯盏花素细胞摄取与转运实验
  • 1. 材料与仪器
  • 2. 方法与结果
  • 2.1 灯盏花素细胞摄取实验
  • 2.2 灯盏花素跨Caco-2细胞转运实验
  • 3. 讨论
  • 4. 小结
  • 第四章 灯盏花素大鼠在体胃肠道吸收特性研究
  • 1. 材料与仪器
  • 2. 实验方法与结果
  • 2.1 溶液的配制
  • 2.2 方法学考察
  • 2.3 大鼠在体肠灌流实验
  • 3. 讨论
  • 4. 小结
  • 第五章 灯盏花素口服给药系统设计的实验依据及思路
  • 1. 实验依据
  • 1.1 灯盏花素口服吸收机理总结
  • 1.2 促进灯盏花素口服吸收对策
  • 1.3 文献资料依据
  • 2. 制剂设计思路
  • 第六章 灯盏花素自微乳剂的研制
  • 第一节 不同油相灯盏花素乳剂的制备
  • 1. 材料与仪器
  • 2 实验方法与结果
  • 2.1 药物在油相中的溶解
  • 2.2 以油酸乙酯为油相的药物微乳的制备
  • 2.3 中链脂肪酸甘油酯为油相的微乳剂制备
  • 2.4 以多烯酸乙酯为油相的乳剂的制备
  • 3. 讨论
  • 4. 小结
  • 第二节 乳剂促进灯盏花素跨细胞摄取与转运的影响因素研究
  • 1. 材料与仪器
  • 2. 方法与结果
  • 2.1 不同油相灯盏花素乳剂的制备
  • 2.2 不同处方灯盏花素乳剂细胞摄取与转运实验
  • 3. 讨论
  • 4. 小结
  • 第三节 灯盏花素自微乳的制备
  • 1. 材料与仪器
  • 2. 实验方法与结果
  • 2.1 灯盏花素自微乳化药液的制备
  • 2.2 灯盏乙素分析方法的建立
  • 2.3 自微乳化效率
  • 2.4 自微乳化药液稳定性
  • 3. 讨论
  • 4. 小结
  • 第四节 灯盏花素自微乳剂理化性质研究
  • 1. 材料与仪器
  • 2. 方法与结果
  • 2.1 外观和pH
  • 2.2 含量
  • 2.3 粒度分布
  • 2.4 包裹率的测定
  • 2.5 乳剂体外释放度研究
  • 3. 讨论
  • 5. 小结
  • 第七章 灯盏花素自微乳化微乳剂大鼠体内生物利用度研究
  • 1. 材料与仪器
  • 2. 实验方法与结果
  • 2.1. 灯盏花素血浆样品测定方法的建立
  • 2.2 灯盏花素乳剂大鼠口服生物利用度研究
  • 2.3 数据处理
  • 4. 讨论
  • 5. 小结
  • 结语
  • 1. 全文结论
  • 2. 创新性与特色
  • 3. 后续研究
  • 参考文献
  • 博士期间发表论文情况
  • 致谢

    • 相关论文文献

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