核苷类药物的酶促改性和衍生化

论文摘要

核苷类药物分子具有明显的抗癌和抗病毒活性,并用于治疗各种癌症和HIV病毒的疾病。为了提高和改善核苷类分子药效,需不断进行修饰改性。但核苷类药物分子含有多个活性基团,包括氨基、羧基、羟基等,因此采用直接化学合成的方法很难得到单一的目标产物,采用化学保护和解保护技术使工艺变得复杂而且增加环境污染的问题,利用生物催化剂的高效选择性来合成核苷类分子药物衍生物是较好的途径之一。 论文研究了非水介质中酶促合成核苷类药物修饰与可聚合核苷类药物衍生物的方法,以三种脂肪酸二乙烯酯分别与去羟肌苷、2’-脱氧核苷和5-氟核苷三种的核苷类药物制得了11种可聚合的核苷类药物衍生物;研究了6种溶剂他6种酶源对酶促合成影响,结果发现脂肪酶（PPL、CCL和AY30）和固定化的脂肪酶Lipozyme在极性较弱的溶剂二氧六环,丙酮和THF中对核苷具有较好的催化活性,而在极性较强的DMF和吡比啶溶剂中催化活性很弱;产物经过分离纯化,用红外光谱、核磁共振谱、质谱等分析手段表征,验证了这11新衍生物的结构。 论文研究了非水介质中酶促合成核苷和鲨肝醇的复合药物的方法;以脂肪酸二乙烯酯利鲨肝醇获得三种鲨肝醇的单乙烯酯,进一步与去羟肌苷和阿昔洛维两种核苷类药物反应得到6种含有核苷和鲨肝醇的复合药物;产物经过分离纯化表征,验证了这6种新复合药物的结构。 论文研究发展了脱氧尿苷和脂肪酸二乙烯酯反应的区域选择性可控制的酶促合成方法:对于固定化脂肪酶Lipozyme,在丙酮溶剂中是在2’-脱氧尿苷的伯羟基具有高选择性反应,而在二氧六环溶剂中,对仲羟基具有高选择性:对于脂肪酶PPL,在THF和丙酮溶液中对2’-脱氧尿苷仲羟基具有高选择性:因此,通过控制反应条件可以得到不同区域选择性的衍生化产物。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 参考文献
• 第二章 文献综述
• 2.1 非水介质中酶促反应概述
• 2.2 酶在合成核苷类药物衍生物中的应用
• 2.3 非水介质中酶催化反应的影响因素
• 2.3.1 溶剂的影响
• 2.3.2 不同酶源及利用形式的影响
• 2.3.3 溶剂中含水量的影响
• 2.3.4 温度的影响
• 参考文献
• 第三章 酰化试剂的制备与表征
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 实验仪器与原料
• 3.1.2 实验步骤
• 3.1.3 实验合成方法
• 3.2 三种酰化试剂的结构表征与讨论
• 3.2.1 三种酰化试剂的结构表征
• 3.2.2 酰化试剂合成过程中的影响因素
• 3.3 本章小节
• 参考文献
• 第四章 可聚合核苷类药物单体的酶促合成
• 4.1 实验部分
• 4.1.1 去羟肌苷的酶促合成
• 4.1.2 2’-脱氧核苷的酶促合成
• 4.1.3 5-氟核苷的酶促合成
• 4.2 去羟基苷酯化产物结构表征和结果讨论
• 4.3 2’-脱氧核苷酯化产物的结构表征和结果讨论
• 4.4 5-氟核苷酯化产物结构表征和结果讨论
• 参考文献
• 第五章 核苷类药物衍生化区域可控酶促合成方法
• 5.1 材料与仪器
• 5.2 HPLC色谱分析方法
• 5.3 溶剂与酶源的影响
• 5.4 反应时间的影响
• 5.5 反应底物的影响
• 5.6 温度的影响
• 5.7 溶剂含水量的影响
• 5.8 摩尔比的影响
• 5.9 酶量的影响
• 5.10 本章小节
• 第六章 核苷类复合药物的酶促合成
• 6.1 实验部分
• 6.1.1 可聚合鲨肝醇乙烯酯的酶促合成
• 6.1.2 酶促合成去羟基苷鲨肝醇复合药物
• 6.1.3 酶促合成阿昔洛韦鲨肝醇复合药物
• 6.2 鲨肝醇乙烯酯单体的结构表征和结果讨论
• 6.3 去羟基苷鲨肝醇复合药物的结构表征和结果讨论
• 6.4 阿昔洛韦鲨肝醇复合药物的结构表征和结果讨论
• 6.5 本章小结
• 参考文献
• 第七章 总结
• 攻读硕士学位期间发表的论文
• 致谢