论文摘要
大部分口服药物主要通过肠毛细血管进入体循环,但某些高脂溶性药物也可以通过淋巴途径被吸收。药物淋巴吸收具有减少肝首过效应、提高生物利用度、特异性靶向肠系膜淋巴结及淋巴管、调控药物进入体循环达到缓释效果等优点,因此通过提高脂溶性药物的口服淋巴吸收进而提高其生物利用度,对改善难溶性药物的口服吸收具有重要的意义。在本课题中,首先建立了用于评价口服淋巴转运的体外细胞模型并以其筛选出可促进模型药物口服淋巴吸收的脂质载体材料,然后制备了普罗布考和氯氟菲醇胶束给药系统并进行表征,最后利用体内外模型评价了其提高淋巴吸收的效果。本课题主要分为以下五个部分：1、普罗布考及氯氟菲醇的含量测定方法的建立建立了模型药物普罗布考和氯氟菲醇的高效液相色谱分析方法,并进行了方法学研究。结果表明所建立的分析方法线性关系良好、精密度高,可以满足进一步实验的要求。2、Caco-2细胞模型考察不同辅料对药物淋巴吸收的影响辅料影响药物淋巴吸收的机制主要包括两方面：1、影细胞乳糜微粒的合成与分泌；2、促进药物的细胞摄取和转运。针对此两方面的机制设计了本部分实验。首先建立了可用于辅料筛选的Caco-2细胞模型,然后通过其考察了常见十余种不同辅料对细胞脂质合成与分泌的影响,从中筛选出可促进细胞合成与分泌脂质的辅料牛磺胆酸钠,普郎尼克L61和mPEG-DSPE,进一步考察此三种辅料对药物的细胞摄取和转运的影响,发现mPEG-DSPE和牛磺胆酸钠可促进药物的细胞转运摄取,因此选择此两种辅料作为胶束给药系统的载体材料。3、胶束给药系统的制备和表征以mPEG-DSPE作为载体材料,采取薄膜水化法制备模型药物普罗布考和氯氟菲醇的胶束给药系统,以载药量和包封率作为考察指标,单因素考察优化胶束处方,考察因素包括有机相种类,蒸发温度,水相用量,药脂比等。制备的载药胶束的包封率大于90%,粒径为10～20nm。4、胶束给药系统的体外吸收研究通过Caco-2细胞模型对制备的载药胶束提高药物摄取和转运的效果进行考察,比较制备的载药胶束与药物溶液、药物辅料混合溶液对药物摄取和转运的效果。结果发现载药胶束相对于药物溶液提高药物细胞摄取和转运的效果明显,相对于药物辅料混合溶液也有一定的提高。5、胶束给药系统的体内淋巴吸收研究首先建立了用于载药胶束的体内评价的麻醉大鼠模型和清醒受限制大鼠模型,然后分别通过麻醉模型和清醒模型考察了普罗布考载药胶束提升药物淋巴转运的效果。结果表明在两个模型中,相对于混悬剂,普罗布考胶束均显著提高了药物的淋巴吸收；通过清醒模型考察了氯氟菲醇载药胶束提升药物淋巴转运的效果,结果表明载药胶束提高氯氟菲醇淋巴吸收的效果显著。证明制备的载药胶束具有很好的提高药物淋巴吸收的效果。综上所述,本课题首先通过体外模型筛选出了可以促进普罗布考和氯氟菲醇口服淋巴吸收的脂质辅料牛磺胆酸钠和mPEG-DSPE,以mPEG-DSPE作为载体材料制备了普罗布考和氯氟菲醇的胶束给药系统并进行了表征,最后考察了制备的胶束给药系统的体内外吸收,实验结果表明制备的胶束给药系统提高药物淋巴吸收的结果显著。本课题的研究结果为筛选可促进淋巴吸收的脂质辅料、建立科学合理的淋巴吸收体内外评价模型、提高高脂溶药物的口服生物利用度,提供了实验依据和新的研究思路。