论文题目: （+）-儿茶素抗细胞凋亡及氧化损伤作用机制研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药物化学
作者: 黄晴
导师: 吴立军,池岛乔
关键词: 儿茶素,氧化应激,损伤,线粒体,小胶质细胞
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 本文系统地研究了(+)-儿茶素体外抗氧化损伤、抗炎症反应的分子机制，着重阐述了在鼠N9小胶质细胞氧化损伤过程中，(+)-儿茶素的DNA保护作用、对细胞凋亡的抑制作用以及其改善线粒体功能作用的分子基础。此外，还初步探讨了(+)-儿茶素抑制小胶质细胞过度激活从而抑制炎症反应的作用机制。 研究结果表明，小胶质细胞在强氧化剂tert-butylhydroproxide(tBHP)作用下，DNA出现单链断裂损伤，且随着这种损伤的增加细胞周期发生阻滞，最终导致细胞死亡。(+)-儿茶素一方面通过有效地清除细胞内过量的自由基、提高细胞内抗氧化酶CAT(过氧化氢酶)和SOD(超氧化物歧化酶)的活力来抑制氧化损伤；另一方面通过增加DNA修复酶PARP(poly-(ADP-ribose)polymerase)的表达修复了tBHP诱导的DNA损伤。尤为重要的是：我们发现(+)-儿茶素具有减少核转录因子(NF-κB)的抑制因子(I-κB)的磷酸化、降低NF-κB活化和转移到核内的作用，从而抑制p53基因转录和p53蛋白磷酸化，改善细胞周期阻滞，同时激活了细胞外细胞调控蛋白激酶(ERK)，促进了细胞存活。 亚致死剂量多次tBHP暴露诱导了N9细胞死亡，Hoechst 33258荧光分析及DNA凝胶电泳检测结果表明，细胞呈现凋亡状态。Annexin V—PI双染流式细胞分析结果显示，(+)-儿茶素显著地抑制了tBHP诱导的N9细胞早期凋亡的发生。研究结果还提示：(+)-儿茶素抗氧化应激诱导的细胞凋亡作用与其对线粒体的保护作用密切相关。(+)-儿茶素对N9细胞线粒体的保护作用主要表现在：它通过改善和恢复线粒体膜电位，提高了线粒体氧化还原能力和ATP合成功能。同时，这一作用抑制了线粒体内促凋亡因子cytochrome c(细胞色素c)等释放，进而阻断了促凋亡信号的转导。研究还发现，(+)-儿茶素上调sirtuin-1(SIRT1)的表达，抑制了胞浆中促凋亡的Bax蛋白转移至线粒体，进一步抑制了促凋亡信号的启动。此外，(+)-儿茶素还通过增加线粒体相关的抗凋亡蛋白Bcl-X_L和Bcl-2蛋白的表达作用，发挥其抑制了tBHP诱导的细胞凋亡的作用。总之，(+)-儿茶素调节线粒体的功能及线粒体相关的Bcl-2家族蛋白的
论文目录:
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英文摘要
第一章 绪论
第一节 细胞凋亡及其信号转导机制
一、细胞凋亡的特征
二、细胞凋亡的调控信号及转导途径
(一)、细胞凋亡的调控信号
1.Caspase家族蛋白
2.Bcl-2家族蛋白
3.p53及其凋亡调控作用
(二)、细胞凋亡的信号转导途径
1.线粒体途径
2.死亡受体介导的凋亡途径
3.核转录因子NF-κB对细胞凋亡及氧化应激的调控作用
第二节 儿茶素及其衍生物生物活性的研究进展
参考文献
第二章 (+)-儿茶素(-)-表儿茶素细胞保护作用比较
一、实验部分
1.实验材料
2.实验方法
二、实验结果
1.(+)-儿茶素与(-)-表儿茶素抗tBHP诱导的氧化损伤活性比较
2.(+)-儿茶素与(-)-表儿茶素抗紫外线诱导的氧化损伤活性比较
3.(+)-儿茶素与(-)-表儿茶素对人外周血细胞作用比较
三、讨论
四、小结
参考文献
第三章 (+)-儿茶素抗N9细胞DNA损伤及其细胞周期调控机制的研究
第一节 小胶质细胞的研究进展
一、小胶质细胞的特性
二、小胶质细胞的研究进展
第二节 (+)-儿茶素N9细胞DNA损伤及其细胞周期调控机制的研究
一、实验部分
1.实验材料
2.实验方法
二、实验结果
1.(+)-儿茶素对tBHP诱导的N9小胶质细胞死亡的抑制作用
2.(+)-儿茶素抑制tBHP诱导的N9小胶质细胞DNA损伤
3.(+)-儿茶素清除细胞内自由基的作用
4.(+)-儿茶素对细胞内抗氧化酶活性的影响
5.(+)-儿茶素抑制细胞DNA损伤中PARP和p53的作用
6.(+)-儿茶素对N9细胞周期的调控作用
7.NF-κB参与(+)-儿茶素对N9细胞周期的调控作用
三、讨论
四、小结
参考文献
第四章 (+)-儿茶素抑制N9细胞凋亡及线粒体保护作用机制的研究
一、实验部分
1.实验材料
2.实验方法
二、实验结果
1.(+)-儿茶素抑制tBHP亚致死剂量氧化应激诱导的N9小胶质细胞凋亡
2.(+)-儿茶素清除tBHP慢性氧化应激诱导的细胞内过量的自由基
3.(+)-儿茶素改善N9小胶质细胞线粒体功能
4.线粒体Bcl-2家族蛋白对(+)-儿茶素抗凋亡作用的影响
5.(+)-儿茶素抑制氧化损伤中胞浆中Ca~(2+)的增加
6.SIRT1蛋白在(+)-儿茶素抗凋亡及改善线粒体功能中的作用
三、讨论
四、小结
参考文献
第五章 (+)-儿茶素抑制N9细胞过度激活及其作用机制初探
一、实验部分
1.实验材料
2.实验方法
二、实验结果
1.(+)-儿茶素对tBHP诱导的炎症因子释放的抑制作用
2.(+)-儿茶素对LPS诱导的炎症因子释放的抑制作用
三、讨论
四、小结
参考文献
缩略语
致谢
附录
发布时间: 2006-11-27
参考文献
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