论文摘要
前言 中枢神经系统损伤,是目前临床上的常见病、多发病之一。它严重影响患者的生活质量,对人们的生命构成严重的威胁。虽然国内外学者经过多年的研究探索,在治疗方面已经取得一定的进展,但仍存在许多问题,例如早期发生的出血、坏死、炎性因子的释放和晚期发生的瘢痕等,因此寻找一种更有效可行的治疗方法成为研究热点。 神经生长因子(NGF)是最早发现的细胞生长调节因子,在神经元的发育、轴突的生长、递质的合成及细胞的凋亡等阶段起着非常重要作用。NGF是至今为止发现的唯一对中枢及外周神经细胞具有营养作用和调节损伤神经修复机能的生物活性分子;在神经系统损伤时,多次给与NGF可减轻和改善对神经元的伤害。 NGF与其酪氨酸受体激酶受体(由原癌基因trk编码的一种酪氨酸蛋白激酶受体,TrkA)相结合,引起受体分子在细胞表面发生二聚体化,然后受体细胞内结构上酪氨酸活性被激活,使受体自身结构中位于激酶结构域的三个酪氨酸残基及在此结构域外的两个酪氨酸残基发生自身磷酸化,这样,磷酸化的酪氨酸受体激酶A(Trk A)便成为吸收各种连接蛋白质和酶的支架。与酪氨酸磷酸化的Trk A相互作用的蛋白质是磷脂酶Cγ(PLCγ)和磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K),及连接蛋白质Shc,最终传播NGF信号。 许多研究表明核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)具有抗凋亡作用。癌基因ras能诱导与p53无关的凋亡,在有Ras突变的NIH3T3细胞p53缺陷的鼠胚胎性纤维母细胞中,Masyo等证明NF-κB的抑制能够导致细胞活性的丧失。利用类似的方法,发现NF-κB在人纤维细胞瘤系HT1080,Jurkat T细胞系,人膀胱癌细胞及化疗的肿瘤细胞中能抑制细胞死亡。最近报道了一个NF-κB relA基因。TNF-α处理RelA缺失的鼠纤维母细胞和巨噬细胞,发现能导致明显的细胞活性丧失。 NGF与其受体相结合,最后可以激活Ras-有丝分裂激活的蛋白激酶(Ras-MAPK)途径,有丝分裂激活的蛋白酶激酶(MEKK1)是IγB激酶(IKK)发生磷酸化的重要调节因子,IKK使NF-κB的亚单位IKBα发生磷酸化,磷酸化的IKBα发生降解,而最后留下p65-p50二聚体,该二聚体然后转位到细胞核内与κB基因的增强子区域或与他的顺式作用序列结合。
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