左氧氟沙星群体药代动力学—药效学研究

论文摘要

抗菌药物的体内、体外研究均提示,给药剂量和给药方案均会对细菌的杀灭作用造成影响。优化给药剂量需要综合考虑抗菌药物在体内的药代过程,以及抗菌药物对细菌的药效学特性。药代动力学主要研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程,着重阐述人体与药物之间的相互作用;抗菌药物的药效学主要研究药物对细菌的杀灭特性,着重阐述抗菌药物和细菌的相互作用。一个好的治疗方案不仅能达到良好的临床和微生物学疗效,而且给药安全。但是临床实际用药过程中,一个固定的给药方案作为治疗目标人群的初始给药方案时,有时会因为剂量不足而达不到有效的治疗浓度;有时则会因为体内的药物暴露水平过高,发生与药物暴露水平相关的不良反应。造成固定给药方案在不同个体中疗效和不良反应差别的原因主要有两方面,首先人群中药代参数受到患者基线状况和不同病理状态的影响,因此药代参数存在个体间差异;其次,药物对某一类病原菌的MICs呈现一定的分布,药物对不同菌株的敏感性不同,即药效学方面的差异。上述两方面的变异给临床用药带来了不确定性。Sheiner等提出的群体分析方法为这种临床用药的不确定性提供了科学的解决方法。PPK方法能有效分析临床资料中散在的数据点,确定药代参数和药效参数在给药目标人群中的变异,以及造成变异的来源;如果结合抗菌药物的药效学参数,如fAUC/MICs和Cmax/MICs,提出一系列临床假设,通过临床模拟的方法,能有效制定不同感染人群中相对合理的给药方案。左氧氟沙星属于新一代喹诺酮类药物,是氧氟沙星的左旋异构体。左氧氟沙星口服生物利用度高,在组织体液中分布广泛,抗菌谱广,对社区获得性肺炎（CAP）和慢性支气管炎急性发作（AECB）的常见病原菌有良好的抗菌作用,甚至对临床中常见的一些耐药菌,如青霉素中介/耐药的肺炎链球菌（PISP/PRSP）,产红霉素钝化酶的肺炎链球菌,以及产TEM-1型β-内酰胺酶的流感嗜血杆菌也有良好的杀菌活性,因此是治疗CAP和AECB适宜选用的药物。迄今为止,中国人群中左氧氟沙星的药代参数主要来自健康志愿者,社区获得性下呼吸道感染患者中的药代资料尚属空白。健康志愿者的基线情况相仿,药代参数的个体间差异小,而感染人群中,年龄、体重和肌酐清除率等病理生理状况复杂,因此健康志愿者的药代参数并不能很好反应感染人群中的实际情况。本次研究的第一、第二部分将建立左氧氟沙星在社区获得性下呼吸道感染患者中的PPK模型,定量分析感染人群中药代参数的差异,为优化给药方案提供药动学依据。研究的第三部分收集患者的临床和微生物学疗效以及治疗过程中发生的主要不良事件,对药物暴露水平与疗效、药物暴露水平与不良事件进行回归分析,为优化感染人群的给药方案提供药效学依据。研究的第四部分将提出左氧氟沙星对肺炎链球菌的体外药效学模型,从群体的角度探讨如何制定预防或延缓耐药菌生成的给药策略。第一部分左氧氟沙星群体药代动力学模型的建立和验证研究目的:建立左氧氟沙星500 mg片在社区获得性下呼吸道感染患者和健康志愿者中的PPK模型。研究方法:本部分研究共收集164名CAP/AECB患者和18名健康志愿者的血药浓度。对每个感染患者平均采集3～4个散在的血药浓度标本,共分两组采集血样,第一组采样时间为给药后1±0.5 h、4±1 h、12±2 h和停药后24～48 h;第二组采样时间为给药后2±0.5 h、8±1 h、24±2 h和停药后24～48 h。健康志愿者为密集型采血。药物测定方法采用反相高效液相法,检测低限为0.01 mg/L,线性范围为0.01/5 mg/L。同时收集每个受试者的基线情况。采用非线性混合效应模型建立PPK模型（NONMEM VI（?））,并采用1000次非参数Bootstrap法进行模型验证。结果:左氧氟沙星在感染患者和健康志愿者中符合2房室模型,个体间变异和个体内变异为指数模型。药物表观清除率（CL/F）、中央室分布容积（V2）、室间清除率（Q）、外周室分布容积（V3）和口服吸收速率常数（ka）的群体典型值分别为7.82 L/h、64.8 L、0.286 L/h、5.9 L和1.36/h。肌酐清除率和性别对药物表观清除率有影响,肌酐清除率降低,药物清除率随之减低,女性的药物清除率略低于男性;体重和性别对中央室分布容积有影响,体重升高,中央室分布容积随之升高,女性的分布容积比男性低。CL/F和ka的个体间变异分别为15.52%和79.94%。Bootstrap验证过程中,最终的PPK模型稳定,模型参数值与1000个Bootstrap验证数据集参数值的均值相比,偏差均小于10%;MAEimp和MSEimp（%）均在5%之内。结论:PPK模型能很好反应左氧氟沙星在人体内代谢的生理特性,PPK模型能根据临床散在的数据对个体药代参数做出精确的估计,模型的参数与以往研究中左氧氟沙星的药代参数具有可比性。Bootstrap验证提示PPK模型不仅稳定,而且预测功能良好,因此模型可以用于临床模拟。第二部分左氧氟沙星群体药代动力学模型的应用研究目的:定量分析不同人群中左氧氟沙星药代参数的差异,为优化给药提供药动学依据。研究方法:Bayesian反馈法计算164名感染患者和18名健康志愿者的药代参数,统计分析不同人群中药代参数的差异。然后根据PPK模型进行临床模拟,临床模拟在NONMEM ADVAN6 TRANS1中进行,根据感染目标人群的基线状况,即年龄、体重和肌酐清除率的变量-协变量矩阵构建模拟的目标人群。临床模拟可得到目标人群的药代参数分布,然后采用反应曲面分析法（完全二次型模型）定量分析不同人群药代参数的变异,发现可能需要调整给药方案的特殊人群。结果:肌酐清除率介于50～80 mL/min之间（轻度肾功能减退）的患者,左氧氟沙星500 mg、1天1次连续给药,药物不会在体内蓄积:肌酐清除率介于20～50mL/min之间（中度肾功能减退）的患者,左氧氟沙星在体内的消除半衰期延长至10 h以上,左氧氟沙星500 mg、1天1次连续给药,药物在体内轻度蓄积,如果将给药方案调整为首剂500 mg,随后250 mg、1天1次连续给药,药物不再形成蓄积。肌酐清除率小于20 mL/min（重度肾功能不全）的患者,药物消除半衰期可能延长至27 h以上,左氧氟沙星500 mg、1天1次连续给药,药物在给药第3天起可能会在体内形成明显蓄积,这种情况下需要将给药间隔调整为48 h。年龄与AUC0～∞呈线性相关,r2=0.4179,年龄每增加5岁,AUC0～∞平均升高2mg.h/L,70岁以上老年患者的AUC0～∞比人群均值高出20%。老年患者AUC0～∞升高的原因与老年患者肌酐清除率降低有关。女性平均AUC0～∞比男性高20%,但是男性和女性的体内药物浓度均能达到左氧氟沙星的有效治疗浓度。Cmax在不同人群中分布相对平坦,提高给药剂量可以提高人群的Cmax。结论:轻度肾功能减退患者,左氧氟沙星给药方案为500 mg、1天1次给药;中度肾功能减退患者,左氧氟沙星仍可1天1次给药,首剂500 mg,随后可酌情减少至250 mg、1天1次给药;重度肾功能减退患者需要将给药方案调整为首剂500 mg,随后250 mg或500 mg、2天1次给药。不需要单独根据年龄和性别调整左氧氟沙星给药方案。第三部分左氧氟沙星群体药代动力学-药效学研究（临床研究部分）研究目的:阐明左氧氟沙星体内药物暴露水平与特定病原菌临床/微生物学疗效,以及药物暴露水平与不良反应之间的关系。研究方法:CAP/AECB感染患者中,如果给药前合格痰标本经培养分离到病原菌,则这部分患者将进行药物暴露水平与药效的相关性分析,每名患者的药代参数通过Bayesian反馈法计算,PK/PD参数包括每名患者的AUC0～∞/MIC和Cmax/MIC,药效即临床/微生物学疗效,为二分类变量。164名CAP/AECB患者均有完整的不良事件的数据,因此164名患者都可进行药物暴露水平与不良反应的相关性分析。分析中采用逐步Logistic回归法确定影响疗效和不良反应的各种因素,并确定PPK/PD折点。随后进行左氧氟沙星对CAP/AECB常见病原菌药效学达标概率的临床模拟,得出左氧氟沙星治疗CAP/AECB的合理给药方案。结果:164名患者中共78名患者痰培养阳性,这部分患者可进行药物暴露水平与临床/微生物学疗效的量.效关系分析。分析中,患者的临床分离株对左氧氟沙星普遍敏感,仅2名患者评价为微生物学无效,均为AECB患者,分离到的病原菌均为铜绿假单胞菌,这两名患者临床评价为有效,逐步Logistic回归分析没有获得左氧氟沙星对特定病原菌的PPK/PD折点。164名患者均可进行药物暴露水平与不良反应的分析,分析中年龄与中枢神经系统不良反应和可逆的血白细胞降低有关,但是不良反应的程度轻,不影响用药,停药后均能恢复。逐步Logistic回归没有发现与药物暴露水平相关的不良反应。临床模拟提示,目前临床使用的多种左氧氟沙星给药方案中,仅500 mg、1天1次给药治疗肺炎链球菌感染时,能获得理想的药效学达标概率,AUC0～∞/MICs的药效学达标概率为88.3%(人群中AUC0～∞/MICs超过33.7的概率);但是Cmax/MICs的达标概率偏低,仅3.8%(人群中Cmax/MICs超过10的概率)。结论:左氧氟沙星500 mg、1天1次给药治疗CAP/AECB能获得良好的临床和微生物学疗效,给药安全,研究中没有发现与药物暴露水平相关的不良反应。随后的临床模拟进一步印证了临床常用的几种左氧氟沙星给药方案中,只有500mg每日1次给药有望获得对CAP/AECB常见病原菌理想的药效学达标概率。因此中国人群中,左氧氟沙星对CAP/AECB的标准给药方案应为500 mg、1天1次。第四部分左氧氟沙星群体药代动力学-药效学研究（体外研究部分）研究目的:建立描述左氧氟沙星对肺炎链球菌敏感亚群和相对耐药亚群动态杀灭过程的体外药效学模型,评价左氧氟沙星不同给药方案在目标人群中对肺炎链球菌相对耐药亚群的选择压力,探讨在群体中建立预防或延缓耐药菌生成的给药策略。研究方法:本部分研究首先进行左氧氟沙星对肺炎链球菌8 h和48 h的体外杀菌曲线试验,研究的菌株包括肺炎链球菌ATCC49619和一株临床分离株SPN00205。体外杀菌曲线试验分成2组,第一组初始接种菌量为～105CFU/mL,第二组初始接种菌量为～108CFU/mL,体外杀菌曲线试验中左氧氟沙星药物浓度分别为1/2×MIC、1×MIC、2×MIC、3×MIC、4×MIC、8×MIC和16×MIC,每次试验均设无药生长对照组（空白对照）。空白对照、1/2×MIC、1×MIC、2×MIC、4×MIC和8×MIC浓度组的数据用于计算体外药效学模型的PD参数,3×MIC和16×MIC浓度组的数据用于模型的内部验证。获得体外药效学模型的PD参数后,根据左氧氟沙星的PPK模型,以及肺炎链球菌野生株的MICs分布,进行2组PPK/PD临床模拟,第一组设定肺炎链球菌的初始菌量为～105CFU/mL,第二组设定肺炎链球菌的初始菌量为～108 CFU/mL。模拟中,假设了多种左氧氟沙星给药方案,最后统计分析模拟疗程结束后,肺炎链球菌相对耐药亚群的变化趋势。结果:左氧氟沙星对肺炎链球菌的体外药效学模型能很好反映左氧氟沙星对肺炎链球菌的杀菌特性,能较好说明体外杀菌曲线的实验数据。临床模拟发现,目前临床常用的几种左氧氟沙星给药方案中,仅500 mg、1天1次给药不会对肺炎链球菌相对耐药亚群造成很明显的选择压力,750 mg、1天1次给药,5天疗程（短期给药方案）对细菌群体中相对耐药亚群的选择压力最低。300 mg、1天1次给药和200 mg、1天2次给药对MIC=1 mg/L的肺炎链球菌中相对耐药亚群的选择压力最大。结论:500 mg给药方案对肺炎链球菌不仅有较好的药效学达标概率,而且对肺炎链球菌中相对耐药亚群没有明显的选择压力。750 mg短期给药方案对整个菌群中相对耐药亚群的选择压力最低。因此在充分评价该方案临床疗效和安全性后,750 mg、1天1次给药,5天疗程可作为肾功能正常、非老年感染患者的推荐用药。

论文目录

• 目录
• 论文目录
• 图、表目录
• 缩略语
• 论文摘要
• 中文摘要
• 英文摘要
• 论文
• 前言
• 第一部分、左氧氟沙星群体药代动力学模型的建立及验证
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 第二部分、左氧氟沙星群体药代动力学模型的临床应用
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 第三部分、左氧氟沙星群体药代动力学.药效学研究（临床研究部分）
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 第四部分、左氧氟沙星群体药代动力学-药效学研究（体外研究部分）
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 参考文献（论文部分）
• 创新点和不足之处
• 综述
• 群体药代动力学-药效学研究
• 参考文献（综述部分）
• 附录
• 附录Ⅰ 社区获得性肺炎及慢性支气管炎急性发作患者的入选与排除标准
• 附录Ⅱ 左氧氟沙星血浆药物浓度反相高效液相法测定方法
• 附录Ⅲ PPK模型的NONMEM控制程序
• 附录Ⅳ 182名受试者药代参数POSTHOC计算结果
• 附录Ⅴ 临床疗效、微生物学疗效和不良事件与药物因果关系的判断标准
• 附录Ⅵ 体外杀菌曲线PK-PD模型参数的计算
• 附录Ⅶ 在校期间发表论文
• 致谢