Ezetimibe及其类似物的合成研究

论文摘要

胆固醇吸收抑制剂ezetimibe是一类新型的降血脂药。它通过抑制小肠绒毛对胆固醇的吸收而显著降低体内低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）,耐受性良好。 本论文以对羟基苯甲醛为原料,经保护,缩合,成环,水解,缩合,还原和去保护等7步反应得消旋的ezetimibe,总收率17.5%。考察了反应温度、时间、催化剂和微波对反应的影响,优化的合成反应条件。另外,我们设计了两个未见文献报道的ezetimibe的类似物,并合成了类似物反式—1—（4—氟苯基）—3—[3—（2—噻吩基）—3—羟丙基]—4—（4—羟苯基）—2—氮杂环丁酮。所有的产物经红外光谱、质谱、核磁共振谱确定了其结构。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 综述
• 1.1 降血脂药物简介
• 1.1.1 烟酸类（Nicotinic Acids）
• 1.1.2 苯氧丁酸类（Phenoxyacetic Acids）
• 1.1.3 他汀类（Statins）
• 1.1.4 其它类（Miscellaneous）
• 1.2 新型降血脂药ezetimibe
• 1.2.1 ezetimibe的发现
• 1.2.2 ezetimibe的药理作用
• 1.2.3 ezetimibe的发展方向
• 1.3 微波合成技术在有机合成中的应用
• 1.4 本论文设计思路
• 第二章 ezetimibe的合成
• 2.1 合成路线选择
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 仪器与试剂
• 2.2.2 4-（氯甲酰基）丁酸甲酯（8）的合成
• 2.2.3 对苄氧基苯甲醛（10）的合成
• 2.2.4 N—（4—氟苯基）—4—苄氧基苯亚甲胺（11）的合成
• 2.2.5 反式—3—(3—[2-氧代—4—（苄氧苯基）—1—（4—氟苯基）—氮杂环丁烷基]丙酸甲酯（12）的合成
• 2.2.6 反式—3—(3—[2-氧代—4—（苄氧苯基）—1—（4—氟苯基）—氮杂环丁烷基]丙酸（13）的合成
• 2.2.7 反式—1—（4—氟苯基）—3—[3—氧代—3—（4—氟苯基）丙基]—4—（4—苄氧苯基）—2—氮杂环丁酮（15）的合成
• 2.2.8 反式—1—（4—氟苯基）—3—[3—（4—氟苯基）—3—羟丙基]—4—（4—苄氧苯基）—2—氮杂环丁酮（16）的合成
• 2.2.9 反式—1—（4—氟苯基）—3—[3—（4—氟苯基）—3—羟丙基]—4—（4—羟苯基）—2—氮杂环丁酮（17）的合成
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 影响N—（4-氟苯基）—4—苄氧基苯亚甲胺（11）合成的因素
• 2.3.2 影响反式—3—(3—[2-氧代—4—（苄氧苯基）—1—（4—氟苯基）—氮杂环丁烷基]丙酸甲酯（12）合成的因素
• 2.3.3 影响反式—3—(3—[2—氧代—4—（苄氧苯基）—1—（4—氟苯基）—氮杂环丁烷基]丙酸（13）合成的因素
• 2.3.4 超声辐射下4—氟溴苯格氏试剂的制备
• 2.3.5 无水氯化锌的制备
• 2.3.6 微波辐射下N—（4—氟苯基）—4—苄氧基苯亚甲胺（11）和反式—3—(3—[2—氧代—4—（苄氧苯基）—1—（4—氟苯基）—氮杂环丁烷基]丙酸甲酯（12）的合成
• 第三章 ezetimibe类似物的设计与合成
• 3.1 ezetimibe类似物的设计
• 3.2 ezetimibe类似物的合成路线的设计
• 3.3 实验部分
• 3.3.1 仪器与试剂
• 3.3.2 反式—1—（4—氟苯基）—3—[3—（2—噻吩基）—3—羟丙基]—4—（4—苄氧苯基）—2—氮杂环丁酮（18）的合成
• 3.3.3 α—烟酸基戊二酸二乙酯（22）的合成
• 3.3.4 4—酮基—4（3’—吡啶基）丁酸（23）的合成
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 超声辐射下2—溴噻吩格氏试剂的制备
• 3.4.2 反式—1—（4—氟苯基）—3—[3—（3—吡啶基）—3—羟丙基]—4—（4—苄氧苯基）—2—氮杂环丁酮（19）的合成
• 参考文献
• 致谢
• 附录