异黄酮改构化合物F11对乳腺的生物学效应及其机制

论文摘要

绝经后妇女卵巢功能低下,雌激素缺乏,产生一系列临床症状,影响生活质量。大量资料表明:激素替代治疗（Hormone Replacement Therapy,HRT）可以缓解绝经女性体内雌激素水平低下导致的围绝经期综合征症状,预防骨质疏松和心血管疾病等;但长期应用雌激素易产生高血凝状态、高血压、水肿等副反应,可能增加乳腺癌及子宫内膜癌的发病危险。为此,人们在致力寻求雌激素替代物中,目前研究发现植物雌激素（phytoestrogen,PE）可减轻围绝经期症状却不具有上述雌激素的副反应。植物雌激素大豆异黄酮（soybean isoflavone）是一种杂环多酚类化合物,主要有金雀异黄素（genistein）,大豆黄素和黄豆黄素。大豆异黄酮的雌激素样作用对于绝经妇女和雌激素水平相关的疾病如血脂升高、动脉粥样硬化、骨质疏松等均有一定的预防和治疗作用。人们发现,长期食用大豆的东南亚人群,尤其是日本人,乳腺癌、心血管疾病、更年期潮热、骨质疏松等的发病率明显低于欧美等国。研究发现:亚洲妇女膳食结构中富含异黄酮是导致该差别的主要原因。目前研究发现异黄酮结构类似雌激素,主要和β型雌激素受体（ERβ）结合,和α型雌激素受体（ERα）结合能力弱,未发现促进子宫和乳腺的细胞增殖的作用,在抗骨质疏松,防治动脉硬化,抗癌等方面具有良好作用,但雌激素活性弱,仅为雌二醇的1/1000,摄入天然剂量的大豆异黄酮远不能达到机体的需求。1988年日本武田公司对异黄酮结构进行改造治疗骨质疏松取得了明显疗效。因此对其结构进行改造,保留其选择性雌激素调节作用,提高其活性已成为国内外研究的焦点。我们前期实验研究显示:以植物雌激素GEN母环为基本分子结构进行改构合成了多个化合物,其中代码为F11的异黄酮类化合物具有一定的雌激素活性,同时具有较好的抑制肿瘤细胞生长,抗骨质疏松和预防心血管疾病的作用。在此基础上,本实验以培养的人乳腺上皮细胞和去卵巢大鼠模型,研究了F11对乳腺细胞的生物学效应及其相关的作用机制,主要结果如下:1.F11对去势大鼠模型乳腺的生物学效应的研究:实验分为阴性对照组,E2组,F11组和假手术组。F11用量50mg/Kg.d连续腹腔注射12周,其观察显示F11能促进去势大鼠阴道上皮成熟,延缓子宫的萎缩,减缓体重增加,提高子宫湿重/体重比值,乳腺组织腺体数目增加,腺腔扩增,促进腺上皮分层生长,但作用均弱于雌激素组;用药后4周血清中雌二醇含量增加,后渐降至正常水平;乳腺组织中ERα表达弱于雌激素和假手术组,但ERβ的表达强于雌激素组,反映细胞增殖的PCNA表达较弱。提示F11具有一定的雌激素活性,能促进阴道上皮成熟,延缓子宫和乳腺腺体的萎缩,但其雌激素作用弱于雌二醇,主要是通过ERβ发挥生物效应作用。2.F11作用于人乳腺上皮细胞机制的研究:F11浓度在小于50uM时未引起明显的细胞增殖周期的阻滞和细胞凋亡,当F11达到100uM时引起明显的细胞增殖周期阻滞和细胞凋亡;F11下调了ERK和P-ERK的表达,上调了P-JNK和P-P38的表达。提示F11引起HBL-100细胞增殖周期的阻滞和细胞凋亡,可能是通过使ERK信号途径失活、激活JNK、P38MAPK信号途径实现的。

论文目录

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• 论文全文 异黄酮改构化合物F11 对乳腺的生物学效应及其机制
• 前言
• 第一部分 异黄酮改构化合物F11 对去势大鼠乳腺的生物学效应
• 引言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 第二部分 异黄酮改构化合物F11 对人乳腺上皮细胞作用机制的研究
• 引言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 全文总结
• 致谢
• 照片
• 参考文献
• 文献综述 大豆异黄酮的研究进展及临床应用
• 参考文献
• 在读期间发表文章