TET吸收机理及缓释胶囊的研究

论文摘要

本课题的目的是以生物药剂学和药物动力学理论为指导，以TET为模型药物，研究其吸收机理和能够持续缓慢12 h释放的缓释胶囊。研究药物在胃肠道的吸收速率和吸收动力学可以为口服制剂的研制提供理论指导。所以在研制处方之前，采用大鼠胃肠道原位灌注的方法先进行了TET吸收动力学的研究。研究结果表明：TET在大鼠胃部有少量吸收，在小肠全段和结肠都有较好吸收，在小肠的吸收呈一级动力学过程，吸收机制为被动扩散，因此考虑制成能缓慢释药12h的缓释胶囊。在处方工艺筛选及优化中，初步建立了TET缓释胶囊释放度的紫外测定方法，以释放度为指标，对TET缓释胶囊进行处方工艺筛选。考察了影响TET缓释胶囊释放的各种因素，在单因素考察的基础上采用均匀设计优化处方，按选定处方制备三批样品，测定释放度，结果表明：本课题研制的TET缓释胶囊的释放度具有较好的重现性和均一性，体外释药特性符合缓释制剂的要求。在质量控制理论的指导下，从整体的角度对TET缓释胶囊的质量进行全面的研究，在此基础上初步拟定了TET缓释胶囊的质量标准。分别建立了TET缓释胶囊的鉴别方法；确定了HPLC含量测定方法，建立了TET缓释胶囊的释放度测定方法，并把2、6、10 h的释放度限度初步定为标示量的25～45％、50～80％和75％以上；建立了TET缓释胶囊有关物质的检查方法。对TET缓释胶囊质量评价研究结果表明，质量评价方法科学合理，TET缓释胶囊质量可控。参照中国药典2005版二部附录“药物稳定性试验指导原则”，以初步拟定的TET缓释胶囊质量标准草案中主要项目为指标，对TET缓释胶囊进行了初步稳定性研究。影响因素实验表明，TET缓释胶囊在光照条件下稳定，在高温和高湿条件下不稳定。在高温条件下，缓释胶囊的外观、有关物质检查、释放度和含量测定均产生明显改变；在高湿条件下，TET缓释胶囊的部分检查项目的检查结果发生了改变。TET缓释胶囊成品应采用防潮包装，置阴凉干燥处保存。对TET缓释胶囊体外释放规律进行研究，模型拟合结果表明，Niebergull模型为最佳拟合模型，Ritger-Peppas方程释放参数n=0.46，0.45＜n＜0.89，说明缓释胶囊中TET的释放机制是扩散和骨架溶蚀协同作用的结果。与普通片体外溶出度相比，TET缓释胶囊在体外释放介质中具有明显的缓慢释放的特性。本研究建立了TET血浆样品的反相高效液相色谱测定方法，以吴茱萸次碱为内标。方法学系统研究表明该方法较好地满足了TET制剂在Beagle犬体内药动学实验的样品测定要求。以TET普通片为参比制剂进行了TET缓释胶囊的药动学和生物利用度初步研究。实验结果表明：单剂量给予Beagle犬供试品T和参比制剂R后，TET缓释胶囊的AUC0→∞和AUC0→t与普通制剂相比，无显著性差异；Cmax较普通制剂小，tmax延长，TET缓释胶囊在体内具有较好的缓释效果。采用W-N法和逆卷积分法对TET缓释胶囊的体内外相关性进行评价，结果表明TET缓释胶囊的体内吸收与体外释放度有良好的直线回归关系。该研究结果为释放度评价TET缓释胶囊的体内吸收提供了理论基础。体内外实验均证明本制剂缓释效果确切，达到了课题预期设计的目的。本课题在生物药剂学和药物动力学理论的指导下，以TET的胃肠道吸收特性为基础进行制剂研制，减少了制剂开发的盲目性，这种研究思路正处于探索阶段。本课题的研究结果为今后TET其它剂型设计的处方工艺、质量评价、稳定性、体内动力学等方面提供参考。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一部分 TET胃肠道吸收机理的研究
• 1 仪器与试剂
• 1.1 实验仪器
• 1.2 主要试剂
• 1.3 实验动物
• 2 方法与结果
• 2.1 原位胃灌注
• 2.1.1 原位胃灌注实验法
• 2.1.2 胃灌注液中TET浓度测定
• 2.1.3 TET原位胃吸收
• 2.2 原位肠灌注
• 2.2.1 实验原理
• 2.2.2 实验方法
• 2.2.3 肠循环液中酚红浓度的测定
• 2.2.4 肠循环液中TET的HPLC法测定
• 2.2.5 TET在全肠段吸收机理的研究
• 2.2.6 对大鼠肠道各区段吸收情况的考察
• 2.2.7 结论
• 3. 小结与讨论
• 3.1 大鼠原位灌注模型的建立
• 3.2 关于灌注液的配制与浓度测定
• 3.3 TET吸收机理和吸收动力学的讨论
• 3.4 本部分实验结果的意义
• 第二部分 TET缓释胶囊处方筛选与工艺优化
• 1 仪器与试药
• 2 实验内容
• 2.1 基本处方工艺的筛选
• 2.1.1 TET缓释胶囊制备工艺的选择
• 2.1.2 剂量确定依据
• 2.1.3 TET缓释胶囊基本处方的选择
• 2.1.4 TET缓释胶囊基本处方
• 2.1.5 TET缓释胶囊的基本制备工艺
• 2.2 释放度测定方法的建立
• 2.2.1 释放介质的选择
• 2.2.2 释放介质中的TET的测定方法的建立与评价
• 2.2.3 TET缓释胶囊释放度测定方法
• 2.3 制剂处方的单因素筛选
• 2.3.1 考察缓释材料A用量对释放度的影响
• 2.3.2 考察缓释材料B用量对释放度的影响
• 2.3.3 考察粘合剂浓度对释放度的影响
• 2.3.4 考察填充剂A用量对释放度的影响
• 2.3.5 考察制粒粒径对释放度的影响
• 2.4 TET缓释胶囊处方优化
• 2.4.1 均匀设计
• 2.4.2 均匀设计实验结果的处理与分析
• 2.4.3 优选处方的确定
• 2.4.4 优化处方的验证
• 2.5 胶囊内容物药剂学特性考察
• 2.5.1 胶囊内容物吸湿速度的测定
• 2.5.2 胶囊内容物临界相对湿度的测定
• 2.5.3 胶囊内容物堆密度考察及胶囊型号选择
• 2.5.4 胶囊内容物流动性的考察
• 2.5.5 药物与辅料相互作用的初步研究
• 3. 结果与结论
• 4. 讨论
• 2因子法'>4.1 f₂因子法
• 4.2 TET缓释胶囊释放度影响因素
• 4.3 优化方法
• 第三部分 TET缓释胶囊的质量评价研究
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 外观性状
• 2.2 鉴别
• 2.2.1 紫外特性鉴别
• 2.2.2 HPLC鉴别
• 2.2.3 颜色反应
• 2.3 检查
• 2.3.1 装量差异检查
• 2.3.2 释放度检查
• 2.3.3 有关物质检查
• 2.4 含量测定及其方法研究
• 2.4.1 紫外分光光度法含量测定
• 2.4.2 高效液相法法含量测定
• 2.4.3 含量测定紫外分光光度法和HPLC法的比较
• 3. 小结
• 3.1 质量标准
• 3.1.1 质量标准草案
• 3.1.2 TET缓释胶囊质量标准草案起草说明
• 3.2 中试样品的检测
• 4. 结论与讨论
• 第四部分 TET缓释胶囊稳定性初步研究
• 1 仪器与药品
• 2 方法与结果
• 2.1 稳定性影响因素试验
• 2.1.1 光稳定性试验
• 2.1.2 高温试验
• 2.1.3 湿稳定性试验
• 2.2 加速试验
• 2.3 长期试验
• 3 小结与讨论
• 第五部分 TET缓释胶囊体外释放规律研究
• 1. TET缓释胶囊体外释放度的缓释效果评价
• 1.1 TET普通片的溶出度测定
• 1.2 TET普通片的溶出度与 TET缓释胶囊释放度的比较
• 2. TET缓释胶囊体外释放机理研究
• 2.1 单指数模型
• 2.2 威布尔（Weibull）模型
• 2.3 希古契（Higuchi）模型
• 2.4 Ritger-Peppas模型
• 2.5 零级释放模型拟合
• 2.6 Hixcon Crowell模型拟合
• 2.7 Niebergull模型拟合
• 3. 结论与讨论
• 第六部分 TET缓释胶囊Beagle犬体内药动学及体内外相关性研究
• 1 仪器、试药及实验动物
• 1.1 主要仪器
• 1.2 主要试药
• 1.3 实验动物
• 2 方法与结果
• 2.1 试验设计与给药方案
• 2.2 血浆中TET测定方法
• 2.2.1 色谱条件
• 2.2.2 血浆样品的处理与测定
• 2.2.3 方法可行性与系统适应性考察
• 2.2.4 标准曲线
• 2.2.5 方法回收率
• 2.2.7 萃取回收率
• 2.2.8 精密度实验
• 2.2.9 检测限及定量限
• 2.2.10 血浆样品稳定性考察
• 2.3 结果计算及数据统计处理方法
• 2.4 试验结果
• 2.4.1 经时血药浓度数据
• 2.4.2 药物动力学模型选择
• 2.4.3 Beagle犬单剂量给药的药动学参数
• 2.5 药动学参数统计学分析
• 2.6 TET缓释胶囊的体内外相关性评价
• 2.6.1 体外累积释放百分率的测定
• 2.6.2 室模型依赖法—W-N法
• 2.6.3 非室模型依赖法——卷积分与逆卷积分法
• 2.7 结论
• 2.7.1 体内分析方法学
• 2.7.2 体内药动学
• 2.7.3 体内外相关性
• 3. 讨论
• 3.1 体内分析方法学
• 3.2 生物等效性评价指标
• 3.3 体内外相关性研究
• 总结
• 参考文献
• 致谢
• 综述