新贝特类化合物FC对实验性高脂血症的预防作用及部分机制

论文摘要

贝特类降脂药物是一类人工合成的过氧化酶体增殖激活受体α（PPARα）的配体,能有效地延缓动脉粥样硬化的发展进程,是目前降TG最有效的药物之一,同时,也具有很强的升高HDL-C作用。非诺贝特（fenofibrate）是临床最常应用的降血脂药物。然而,目前应用的贝特类药物并非不同的PPAR特异性配体,因此,研制更加有效的PPAR亚型特异性配体或激动剂的“超级贝特类药物”将具备更强的特异性,副作用将更小,临床应用指征也将更为广泛。在此背景下,我们对非诺贝特的化学结构进行改造,合成了一种新贝特类化合物FC（New-fibrate chemicalcompound FC）。本研究采用高脂血症动物模型来观察新贝特类化合物FC的降血脂作用,并从抗氧化应激、激活PPAR通路2个方面探讨其可能作用机理。结果如下:1.FC对蛋黄乳所致小鼠急性高脂血症的影响1.1 FC对蛋黄乳所致高血脂小鼠血清中TG、TG、HDL-C,LDL-C含量的影响注射蛋黄乳后的模型组小鼠血清中TG、TC、LDL水平明显高于正常小鼠;预防给予FC30d后,FC 80mg/kg能显著降低TG、TC、LDL含量。且模型组LDL/HDL较正常组小鼠显著升高;FC 80mg/kg、40mg/kg组较模型组能显著降低LDL/HDL。1.2 FC对急性高血脂小鼠肝脏病理组织学的影响注射蛋黄乳后的模型组小鼠肝组织中有少许发生空泡脂肪变性的肝细胞,且有较多肝细胞肿胀,而FC80mg/kg组肝细胞的脂肪变性基本消失,光镜下可见少许肿胀肝细胞。2.FC对高脂饲料诱导的大鼠高脂血症的影响2.1 FC对高血脂大鼠血清中TG、TC、HDL-C、LDL-C、FFA含量和动脉硬化指数AI的影响喂饲高脂饲料的模型组大鼠血清中TG、TC、LDL-c和FFA水平明显上升,FC160、80、40mg/kg和非诺贝特均能降低其血清中TG、TC、LDL-c和FFA水平,而FC 160、80mg/kg作用显著。且模型组大鼠血清中HDL-c水平显著降低,FC 160、80mg/kg和非诺贝特均能使HDL-c值升高。模型组大鼠动脉硬化指数AI明显升高,FC 160、80mg/kg和非诺贝特显著降低其AI。2.2 FC对高血脂大鼠全血血流变的影响高血脂中血流动力学的变化可以导致血液粘稠度的增加,最终诱导血栓和AS的形成。降低血脂,改善红细胞的切率,防止红细胞聚集,降低血液粘稠度对预防AS和血栓的形成意义重大。喂饲高脂饲料的模型组大鼠全血血黏度、低切率升高,FC 160 mg/kg组能显著降低全血血黏度,FC 80mg/kg组能降低高血脂大鼠全血中、高切率。2.3 FC对高血脂大鼠肝脏病理组织学的影响光镜下显示正常组大鼠肝组织形态学正常,高脂模型组大鼠出现脂肪变性、水肿、伴有点片状坏死等现象,大量脂滴堆积于细胞内和细胞间隙,FC 160 mg/kg组肝结构整,脂肪变性肝细胞数目较模型组显著减少水肿、坏死现象明显减轻,非诺贝特阳性药组和FC160 mg/kg组相似,表明新贝特类化合物FC可降低高脂血症大鼠肝脏脂质沉积,预防脂肪肝发生。2.4 FC对高血脂大鼠肝组织中MDA含量和SOD、GSH-Px活性的影响高脂血症中发生的脂质过氧化,可以导致内皮细胞的损害,脂质过氧化导致MDA的生成增加,SOD、GSH-Px活性降低,而加速AS的形成。因此,调整脂蛋白代谢,阻止脂蛋白的脂质过氧化,对对抗AS的形成较有意义,通过本研究发现,高脂模型组与正常对照组比较,肝组织MDA含量明显升高,SOD、GSH-Px活性明显降低,提示大鼠实验性高脂血症时伴有体内自由基代谢紊乱及抗氧化酶活性的降低。与模型对照组相比,FC160、80 mg/kg组均能明显降低高脂血症大鼠肝脏MDA含量,升高其SOD、GSH-Px活性。2.5 FC对高血脂大鼠脂肪组织中PPAR-αmRNA和PPAR-γmRNA表达的影响RT-PCR结果显示模型组大鼠脂肪组织中PPAR-α/γmRNA表达明显降低,与正常组比较,差异显著。FC 160,80,40mg/kg组与模型组比较其PPAR-α/γmRNA的表达明显升高,尤其TFB160,80mg/kg组最为显著。2.6 FC对高血脂大鼠脂肪组织中PPAR-α/γ蛋白表达的影响Westernblot结果显示高血脂模型组大鼠脂肪组织中PPAR-α/γ蛋白表达与正常组比较明显降低,FC 160,80mg/kg能显著促进其PPAR-α/γ蛋白表达。结论:新贝特类化合物FC能升高高脂血症小鼠、大鼠血清中HDL-c,降低其血清中TC、TG、LDL-c和MDA水平,升高SOD、GSH-Px活性,并降低TC/HDL-c和LDL-c/HDL-c比值,降低全血粘度;促进脂肪组织中PPAR-α/γ基因和蛋白的表达,表明FC可能通过调节血浆脂蛋白-胆固醇代谢,改善血液粘稠度,增强抗氧化酶的活性,减少氧自由基损害,促进PPAR-α/γ表达等途径发挥防治AS的作用。

论文目录

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• 新贝特类化合物FC对实验性高脂血症的预防作用及部分机制
• 前言
• 实验材料
• 实验方法
• 实验结果
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 综述
• 参考文献