白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的新合成方法研究

论文摘要

孟鲁司特(Montelukast)是一种白三烯受体拮抗剂,由默克公司开发研制,于1997年首先在英国上市。本品适用于成人和2岁以上小儿哮喘的长期治疗和预防,也可用于季节性变应性鼻炎症状的缓解。本文简述了哮喘的病因和发病机制,介绍了常用的抗哮喘药物和近年来自三烯受体拮抗剂的研究进展。本文以硫酸氢钠作为催化剂,以四氢吡喃作为保护基,利用二羟基化合物与其单保护产物在不同溶剂中溶解性的差异,将二醇11进行选择性保护,提出并完成了孟鲁司特侧链合成的新工艺。本文设计并完成了一条孟鲁司特合成新工艺,该路线由邻溴溴苄、间溴苯甲醛等简单易得的原料出发,采用汇聚式合成方法,经16步反应合成了目标产物,总收率2.66%,其结构经~1H NMR及MS确证,该路线未见文献报道。将化合物酮39不对称还原为手性醇40为本路线的关键步骤,本文利用硼氢化钾和氯化亚锡原位生成硼烷,与脯氨酸衍生物形成CBS催化剂,对酮进行不对称还原,成功合成了手性化合物40。所以,本文初步完成了孟鲁司特的不对称合成。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 哮喘的认识
• 1.2 治疗哮喘的常用药物
• 1.3 白三烯及其与哮喘的关系
• 1.4 抗白三烯药物的研究
• 1.5 孟鲁司特
• 第二章 孟鲁司特的合成路线
• 1.默克公司报道的孟鲁司特合成路线
• 2.Morepen公司报道的孟鲁司特合成路线（WO2006021974）
• 3.Caspi报道的孟鲁司特合成路线
• 4.Matrix公司报道的孟鲁司特合成路线（WO2007004237）
• 5.上地新世纪生物医药研究所报道的孟鲁司特合成路线（CN4128335）
• 6.Laura报道的孟鲁司特合成路线（WO2007051828）
• 7.Jordi报道的孟鲁司特合成路线（WO2007101841）
• 8.戴尔玛公司报道的孟鲁司特侧链合成路线（CN1628096）
• 9.Chemaigs公司报道的孟鲁司特侧链合成路线（WO2007088545）
• 10.Formosa公司报道的孟鲁司特侧链合成路线（US7271268）
• 11.默克报道的其他四条孟鲁司特侧链合成路线（EP480717）
• 第三章 孟鲁司特合成路线设计和工艺考察
• 3.1 本实验室原孟鲁司特合成路线
• 3.2 本文合成路线的设计思想
• 3.3 合成路线的工艺考察
• 3.4 合成路线小结
• 第四章 实验部分
• 4.1 1,1-环丙烷二羧酸乙酯（85）的制备
• 4.2 1,1-环丙烷二甲醇（11）的制备
• 4.3 1-（（四氢吡喃-2H-2-氧基）甲基）环丙烷甲醇（86）的制备
• 4.4 1-（（四氢吡喃-2H-2-氧基）甲基）环丙基甲基甲磺酸酯（87）的制备
• 4.5 1-（（四氢吡喃-2H-2-氧基）甲基）环丙烷乙腈（88）的制备
• 4.6 1-（羟甲基）环丙烷乙腈（13）的制备
• 4.7 1-（腈甲基）环丙基甲基甲磺酸酯（14）的制备
• 4.8 1-（乙酰基硫基甲基）环丙烷乙腈（15）的制备
• 4.9 1-（巯基甲基）环丙烷乙腈（89）的制备
• 4.10 2-（2-溴苯基）丙二酸二乙酯（92）的制备
• 4.11 3-（2-溴苯基）丙酸乙酯（93）的制备
• 4.12 3-（2-溴苯基）-N-甲基-N-甲氢基丙酰胺（94）的制备
• 4.13 2-（3-溴苯基）-1,3-二氧戊环（36）的制备
• 4.14 1-（3-（1,3-二氧戊环-2-基）苯基）-3-（2-溴苯基）-1-丙酮（39）的制备
• 4.15 （S）-1-（3-（1,3-二氧戊环-2-基）苯基）-3-（2-溴苯基）-1-丙醇（40）的制备
• 4.16 （S）-（1-（3-（1,3-二氧戊环-2-基）苯基）-3-（2-溴苯基）丙氧基）三异丙基硅烷（95）的制备
• 4.17 （S）-2-（2-（3-（3-（1,3-二氧戊环-2-基）苯基）-3-（三异丙基硅氧基）丙基）苯基）-2-丙醇（96）的制备
• 4.18 （S）-1-（3-（1,3-二氧戊环-2-基）苯基）-3-（2-（2-（四氢吡喃-2H-2-氧基）-2-丙基）苯基）丙氧基三
• 4.19 （1S）-1-（3-（1,3-二氧戊环-2-基）苯基）-3-（2-（2-（四氢吡喃-2H-2-氧基）-2-丙基）苯基）-1-丙醇（98）的制备
• 4.20 （S）-1-（3-（1,3-二氧戊环-2-基）苯基）-3-（2-（2-（四氢吡喃-2H-2-氧基）-2-丙基）苯基）丙基甲磺酸酯（99）的制备
• 4.21 1-（（（（R）-1-（3-（1,3-二氧戊环-2-基）苯基）-3-（2-（2-（四氢吡喃-2H-2-氧基）-2-丙基）苯基）丙基）硫）甲基）环丙烷乙腈（100）的制备
• 4.22 （R）-1-（（（1-（3-甲酰基苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫）甲基）环丙烷乙腈（101）的制备
• 4.23 1-（（（（R）-1-（3-甲酰基苯基）-3-（2-（2-（四氢吡喃-2H-2-氧基）-2-丙基）苯基）丙基）硫）甲基）环 丙烷乙腈（102）的制备
• 4.24 1-（（（（R）-1-（3-（（E）-2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-（四氢吡喃-2H-2-氧基）-2-丙基） 苯基）丙基）硫）甲基）环丙烷乙腈（103）的制备
• 4.25 1-（（（（R）-1-（3-（（E）-2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（2-（四氢吡喃-2H-2-氧基）-2-丙基）苯基）丙基）硫）甲基）环丙烷乙酸（104）的制备
• 4.26 R-（E）-1-（（（1-（3-（2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫）甲基）环丙烷乙酸（105）的制备
• 第五章 结论
• 参考文献
• 硕士在读期间发表学术论文目录
• 致谢
• 附图