论文摘要
青中年非肥胖糖尿病分型鉴别诊断的临床和实验室研究目的糖尿病在全球范围内迅速流行。传统上用于分型鉴别诊断的指标在1型糖尿病（type 1 diabtes,T1DM）和2型糖尿病（type 2 diabetes,T2DM）之间的界限逐渐变得模糊。而及早诊断出自身免疫性糖尿病,及时给予胰岛素治疗,对于有效控制血糖、防治并发症发生发展具有重要意义。本研究将对青中年体形无肥胖糖尿病患者进行随诊并分析比较各种类型糖尿病在临床特点以及自身免疫性抗体、T淋巴细胞和细胞因子等方面的差异,试图寻找能够指导早期分型的有效免疫标志物,为尽早诊断自身免疫性糖尿病提供理论依据;同时,进一步阐明T淋巴细胞、细胞因子等在T1DM发病机制中可能起到的作用,为探寻T1DM的可能防治靶点提供进一步的理论基础。另外,我们在受试对象中发现1例线粒体糖尿病（mitochondrial diabetes,mtDM）。本研究同时将对该线粒体糖尿病家系临床和基因特点进行分析,以进一步加深对mtDM的认识,为今后更好地发现和诊断mtDM奠定基础。方法研究对象为于2007-2009年在北京协和医院内分泌科新诊断发病年龄18-45岁,体重指数（body mass index,BMI）＜23kg/m2并且无既往肥胖史糖尿病患者。对病例进行门诊随诊。收集受试对象临床资料。主要采用放射免疫分析法检测胰岛细胞自身抗体。采用流式细胞分析方法检测T淋巴细胞亚群。细胞因子IFN-γ,IL-2,IL-4和IL-17采用流式细胞分析方法检测,TGF-β采用ELISA方法检测。提取mtDM家系成员外周血DNA,PCR扩增特定基因片段,直接测序鉴定基因突变位点。结果入选病例各种类型糖尿病的比例及其一般情况除外1例mtDM,总共102例患者,其中T1DM占68.6%,T2DM占20.6%,成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults,LADA）占10.8%。T1DM组起病年龄（24.8±6.6岁）明显低于T2DM（34.8±7.5岁）和LADA组（42.2±5.1岁）（P＜0.01）。有糖尿病家族史的T2DM组（70.6%）明显高于T1DM组27.4%和LADA组28.6%（P＜0.01）。T2DM组平均血压（130/80mmHg）,高于T1DM和LADA组的110/70mmHg（P＜0.05）。T1DM、T2DM和LADA三组患者起病时临床表现T1DM组起病时有明显症状的比例（91.9%）明显高于T2DM组（12.5%）和LADA组（37.5%）（P＜0.01）,LADA组高于T2DM组（P＜0.01）。T1DM组糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis,DKA）的比例（71.0%）明显高于T2DM组（6.3%）和LADA组（30.0%）（P＜0.01）,LADA组高于T2DM组（P＜0.01）。起病时,T2DM组空腹血糖（11.5±4.5mmol/L）明显低于T1DM组20.3±8.8mmol/L和LADA组16.3±4.9mmol/L（P＜0.01）;T2DM组糖化血红蛋白（8.7±2.8%）明显低于T1DM组11.1±1.4%和LADA组9.6±1.1%（P＜0.01）。T1DM、T2DM和LADA三组患者生化检查结果T2DM组甘油三酯（1.6mmol/L）高于T1DM组0.9mmol/L和LADA组0.8mmol/L（P＜0.05）。T2DM组高密度脂蛋白胆固醇（1.0mmol/L）明显低于T1DM组1.5mmol/L和LADA组1.5mmol/L（P＜0.01）。三组患者总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平均未达到统计学差异（P＞0.05）。T2DM组空腹C肽（1.4±0.7ng/ml）明显高于T1DM组0.4±0.3ng/ml和LADA组0.4±0.2ng/ml（P＜0.01）。GAD65、ICA、IAA和IA-2A在T1DM、LADA和T2DM三组患者的阳性率T1DM和LADA组GAD65阳性率（64.3%,100%）均明显高于IAA（17.1%,9.1%）（P＜0.05）。T2DM组GAD65、ICA阳性率明显低于T1DM组和LADA组（P＜0.05）。T1DM组不同年龄范围GAD65、ICA、IAA和IA-2A的阳性率GAD65的阳性率在18-25、26-35和36-45岁各年龄段无明显差异（P＞0.05）;ICA的阳性率在18-25岁为61.5%,26-35岁为29.2%,36-45岁为16.7%,三个年龄段之间差异有统计学意义（P＜0.05）;IAA 18-25岁阳性率（23.1%）,高于26-35岁（12.5%）和36-45岁（0）（P=0.281）;IA-2A 18-25岁阳性率（38.5%）,高于26-35岁（20.8%）和36-45岁（16.7%）（P=0.250）。T1DM患者组不同抗体组合阳性率GAD65单个抗体阳性率（14.3%）高于其他三种抗体。GAD65和ICA两种抗体同时阳性的比例最高（20%）。考虑两种抗体组合测定,有75.7%的患者GAD65和/或ICA阳性,阳性率最高;其次为GAD65和/或IA-2A,阳性率为74.3%。T1DM、T2DM和正常对照组不同T淋巴细胞亚群百分比T1DM、T2DM和正常对照组CD4+CD25+T细胞占淋巴细胞平均百分比分别为9.08±3.93%、8.50±4.16%和8.83±3.87%,差异无统计学意义（P＞0.05）;CD8+T细胞占淋巴细胞平均百分比也无明显差异,分别为22.02±8.44%、23.32±7.00%和23.09±5.61%（P＞0.05）;CD4+CD25+Foxp3+T细胞占CD4+T细胞的平均百分比在三组分别是5.43±3.03%、5.02±3.59%和5.07±3.26%,也未达到统计学差异（P＞0.05）。T1DM、T2DM和正常对照组分泌IFN-γ、IL-2、IL-4和IL-17 CD4+T细胞占淋巴细胞百分比T1DM组分泌IFN-γ和IL-4 CD4+T细胞比例（1.73±0.79%,2.18±1.97%）低于T2DM组（5.45±2.39%,4.81±2.37%）和正常对照组（5.81±2.69%,5.30±2.66%）（P＜0.05）。T1DM组分泌IL-2和IL-17 CD4+T细胞比例（6.67±3.91%,8.63±4.54%）与T2DM组（6.89±3.30%,6.38±3.37%）和正常对照组（6.21±2.88%,7.7l±4.89%）无明显差异（P＞0.05）。T1DM、T2DM、LADA和正常对照组血清TGF-β水平T1DM、T2DM、LADA和正常对照组血清TGF-β平均水平分别为252.92±52.80、242.96±50.75、247.05±63.46和250.75±50.89 pg/ml,各组之间相比较,无明显差异（P＞0.05）。线粒体糖尿病家系基因检测结果所有母系一方成员均存在线粒体基因tRNALeu（UUR）A3243G突变,并且该突变的异质性程度和糖尿病早发和严重程度呈正相关。结论在无肥胖糖尿病患者群体中,T1DM占大多数,T2DM相对少见。T1DM和T2DM相比,起病年龄更轻、症状更明显、DKA发生率高、血糖升高程度重、β细胞功能更差,遗传倾向性T1DM不如T2DM强。LADA的特点介于T1DM和T2DM之间。自身抗体是指导糖尿病正确分型的重要依据之一。GAD65是诊断成年起病T1DM和LADA最为敏感的自身抗体。GAD65和/或ICA是诊断成人自身免疫性糖尿病成本/效价比较高的抗体组合。CD8+Teff效应增强和/或Treg功能缺陷,两者比例失衡,可能是导致T1DM发病的重要机制之一。但是,在T1DM患者外周血中,两者的变化不明显。细胞因子是免疫反应的重要介导者,但是对于细胞因子在T1DM患者外周血中的变化争议较大,尚未得出统一的意见。Teff、Treg以及IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-17和TGF-β等细胞因子可能尚不能作为糖尿病早期分型的可靠依据。线粒体DNAtRNALeu（UUR）A3243G突变是该家系糖尿病的主要原因;A3243G突变的异质性程度与糖尿病早发以及严重程度呈正相关;在临床实践中,对于缺乏典型T1DM和T2DM特征,而又具备自身特点的糖尿病,要考虑到特殊类型的糖尿病。
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