西司他丁钠的合成

论文摘要

本文通过用不同的拆分试剂对2,2-二甲基环丙烷甲酸进行了拆分,再经过几步反应得到（S）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺。以手性的甲酰胺、庚酮酯和半胱氨酸为原料合成了西司他丁钠,并对其合成工艺进行了优化。首先,以（R）-1,1’-联萘酚或其单甲醚、乙醚为拆分试剂,经过酯化、色谱分离或重结晶再氨解得到光学纯的（S）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺,总收率为18.1%～33.7%。其次,以喹尼啶为拆分试剂经酯化、重结晶分离、氨解得到（S）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺,总收率为20.5%。最后,以L-苯甘氨酸甲酯为拆分试剂,经过酰化、重结晶分离、重排、水解等得到（S）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺,总收率为5.8%；或者酰化物经过皂化、重结晶分离、氧化等步骤得到（S）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺,总收率为6.6%。以（S）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺和7-氯-2-氧-庚酸乙酯为原料,经加成、脱水合成7-氯-2-（（1S）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺）-2-庚烯酸乙酯,再与L-半胱氨酸甲酯的盐酸盐反应,而后进行皂化,得到目标产物西司他丁钠,经过对反应条件的优化,得到了合成西司他丁酯的最佳条件,即在以THF为溶剂,K3PO4作为碱,碱的用量为4当量,温度为80℃,原料6和5的摩尔比为1.5:1时,产率最高,达到74.1%,总收率为49.6%。该合成方法在硫醚化的合成步骤中以K3PO4作为碱,避免了使用强碱和无水的反应体系,反应条件温和,操作简便。对所合成的化合物进行1HNMR、13C NMR、HPLC、GC等检测手段确认,经确认无误。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 目录
• 第一章 绪论
• 1.1. （S）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺（酸）的合成
• 1.1.1 生物拆分法
• 1.1.2 化学拆分法
• 1.1.3 不对称合成
• 1.2. 西司他丁钠的合成
• 1.3. 论文内容
• 1.3.1 西司他丁钠中间体—（S）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成
• 1.3.2 合成西司他丁钠
• 第二章 西司他丁钠中间体—（S）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成
• 2.1. 引言
• 2.2. 实验部分
• 2.2.1 联萘酚及其衍生物拆分2,2-二甲基环丙烷甲酸
• 2.2.1.1 酰化
• 2.2.1.2 酯化
• 2.2.1.3 分离
• 2.2.1.4 氨解
• 2.2.1.5 结果与讨论
• 2.2.2 喹尼啶拆分
• 2.2.2.1 酰化
• 2.2.2.2 酯化
• 2.2.2.3 氨解
• 2.2.2.4 结果与讨论
• 2.2.3 L-苯甘氨酸拆分2,2-二甲基环丙烷甲酸路线一
• 2.2.3.1 酯化
• 2.2.3.2 酰胺化
• 2.2.3.3 Hofmman重排反应制得（S）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺
• 2.2.3.4 结果与讨论
• 2.2.4 L-苯甘氨酸拆分2,2-二甲基环丙烷甲酸路线二
• 2.2.4.1 酯化
• 2.2.4.2 酰胺化
• 2.2.4.3 高锰酸钾氧化制得（S）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺
• 2.2.4.4 结果与讨论
• 2.3 本章小结
• 第三章 西司他丁钠的合成工艺研究
• 3.1. 引言
• 3.2. 实验部分
• 3.2.1 （Z）-7-氯-2-（S）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺)-2-庚烯酸乙酯4的合成
• 3.2.2 （Z）-7-碘-2-（S）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺)-2-庚烯酸乙酯5的合成
• 3.2.3 西司他丁钠的合成
• 3.2.4 结果与讨论
• 3.2.4.1 碱的强度的影响
• 3.2.4.2 溶剂效应
• 3.2.4.3 温度对产物收率的影响
• 3.2.4.4 碱的用量对反应的影响
• 3.2.4.5 原料6和5的摩尔比对产率的影响
• 3.2.5 小结
• 参考文献
• 附录A
• 攻读学位期间取得的研究成果
• 致谢